第十九章 藥物制劑分析

　　掌握片劑、注射劑、膠囊劑、顆粒劑和軟膏劑的一般檢查項(xiàng)目和特殊檢查項(xiàng)目;制劑含量測(cè)定結(jié)果的表示方法和計(jì)算方法。

　　熟悉常用附加劑對(duì)含量測(cè)定的干擾和排除方法。了解復(fù)方制劑的分析。

　　特點(diǎn)：

　　制劑除含主藥外，還含有賦形劑、稀釋劑和附加劑(包括穩(wěn)定劑、抗氧劑、防腐劑和著色劑等)，這些附加成分的存在，常常會(huì)影響主藥的測(cè)定，致使制劑分析復(fù)雜化。

　　制劑通常是符合藥物規(guī)定要求的各種原料，按照一定的生產(chǎn)工藝制備而成的。因此，在制劑分析中對(duì)所有原料所做過的檢查項(xiàng)目，不必重復(fù)。制劑中如需進(jìn)行雜質(zhì)檢查，主要來源于制劑中原料藥物的化學(xué)變化和制劑的制備過程。

　　制劑檢查除對(duì)某些不穩(wěn)定的藥物制劑需增加必要的檢查項(xiàng)目外，一般對(duì)小劑量片劑(或膠囊)等需檢查均勻度;對(duì)具有某種物理特性的片劑(或膠囊)需檢查溶出度;對(duì)某些特殊制劑(緩釋、控釋劑腸溶制劑)需檢查釋放度等等，以保證藥物的有效、合理及安全。

　　制劑與原料藥含量測(cè)定方法相比，專屬性和靈敏度要求更高。(考慮性質(zhì)、含量以及賦形劑、附加劑的影響;同時(shí)考慮復(fù)方制劑中其他成分的影響)。計(jì)算按標(biāo)示量計(jì)算的百分含量表示，而不采用原料藥的百分含量的表示方法。

　　第一節(jié) 片劑的分析

　　一、常規(guī)檢查項(xiàng)目

　　1.重量差異的檢查 指按規(guī)定稱量方法測(cè)得每片的重量與平均片重之間的差異程度。

　　(1)重量差異限度

　　平均片重 重量差異限度

　　0.30g以下 ±7.5%

　　0.3g以上(含0.3g) ±5%

　　(2)檢查法：取藥片20片，精密稱定總重量，求平均片重X后，再分別精密測(cè)定各片的重量。每片重量和平均片重相比較，超出重量差異限度的藥片不得多于2片，并不得有一片超出限度的一倍。

　　糖衣片與腸溶片應(yīng)在包衣前檢查片芯的重量差異，符合規(guī)定后方可包衣。包衣后不再檢查重量差異。

　　(3)注意事項(xiàng)：避免吸濕和污染。凡規(guī)定檢查含量均勻度的片劑不再進(jìn)行重量差異的檢查。

　　2.崩解時(shí)限的檢查：指固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中，以規(guī)定的檢查方法進(jìn)行檢測(cè)，崩解溶散至小于2.0mm碎粒(或溶化、軟化)所需的時(shí)間限度。

　　(1)檢查裝置：升降崩解儀

　　(2)檢查方法：片劑應(yīng)在15分鐘內(nèi)崩解。

　　腸溶衣片先在鹽酸溶液中檢查不得有崩解或軟化現(xiàn)象，再在pH6.8磷酸緩沖液中檢查崩解時(shí)間。

　　泡騰片加水應(yīng)有氣泡放出，在5分鐘內(nèi)崩解、溶解或分散，無聚集顆粒剩留。

　　(3)注意事項(xiàng)：凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度或融變時(shí)限的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。

　　二、片劑含量均勻度和溶出度的檢查

　　1.含量均勻度

　　系指小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉末等制劑每片(個(gè))含量偏離標(biāo)示量的程度。當(dāng)片劑含量較低如僅含幾毫克、零點(diǎn)幾毫克，藥物在顆粒中均勻度較難控制時(shí)，需檢查此項(xiàng)目。凡檢查此項(xiàng)不再檢查裝量差異。

　　含量均勻度檢查方法：除另有規(guī)定外，取供試品10片(個(gè))，按照各藥品項(xiàng)下規(guī)定的方法，分別測(cè)定每片(個(gè))以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量X，求其均值X和標(biāo)準(zhǔn)差S以及標(biāo)示量預(yù)均值之差的絕對(duì)值A(chǔ)(A=|100-X|);如A+1.80S≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定;若A+S>15.0，則不符合規(guī)定;若A+1.80S>15.0，且A+S<15.0，則應(yīng)另取20片(個(gè))進(jìn)行復(fù)試，根據(jù)初試結(jié)果計(jì)算30片(個(gè))的均值X、標(biāo)準(zhǔn)差S和標(biāo)示量與均值之差的絕對(duì)值A(chǔ);如A+1.45S≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定;若A+1.45S>15.0，則不符合規(guī)定。

　　若該藥品項(xiàng)下規(guī)定含量均勻度的限度為±20%或其他百分?jǐn)?shù)，應(yīng)將上述各式判斷式中的15.0改為20.0或其他相應(yīng)值，但各判斷式中的系數(shù)不變。

　　2.溶出度檢查

　　溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。檢查此項(xiàng)不檢查崩解時(shí)限。評(píng)介藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)內(nèi)在指標(biāo)，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗(yàn)法。溶解度小于0.1%~1%的藥物，在體內(nèi)一般均受溶解速度的影響。因而片劑的溶出度主要用于難溶性藥物的測(cè)定。

　　(1)測(cè)定方法：藥典采用轉(zhuǎn)籃法、漿法和小杯法。

　　(2)判斷標(biāo)準(zhǔn)

　　6片中每片溶出量按標(biāo)示量計(jì)算不得低于規(guī)定限度Q;除另有規(guī)定外Q為標(biāo)示量的70%。

　　6片中1～2片低于規(guī)定限度但不低于Q-10%，平均溶出度不低于規(guī)定限度時(shí)，判為符合規(guī)定。

　　6片中1片低于Q-10%，另取6片復(fù)試;初、復(fù)試的12片中1～2片低于Q-10%，平均溶出度不低于規(guī)定限度時(shí)，判為符合規(guī)定。

　　三、附加劑對(duì)測(cè)定的干擾及排除

　　1.糖類

　　淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，經(jīng)水解后均生成葡萄糖，具有還原性。因此，在選用氧化還原法測(cè)定某一藥物時(shí)，要考慮到它的影響。應(yīng)避免使用氧化性強(qiáng)的滴定劑。

　　如硫酸亞鐵原料藥采用高錳酸鉀法測(cè)定含量;硫酸亞鐵片劑含糖類附加劑，改用鈰量法進(jìn)行測(cè)定，避免附加劑干擾。

　　2.硬脂酸鎂的干擾作用

　　Mg2+ 在pH10溶液中與EDTA形成穩(wěn)定配合物，干擾配位滴定。用合適的掩蔽劑排除，如酒石酸;或選用合適指示劑。

　　硬脂酸根離子在冰醋酸溶劑中堿性增強(qiáng)，干擾非水滴定。量小對(duì)結(jié)果影響不大，可直接測(cè)定;主藥量小，硬脂酸鎂含量大時(shí)，使滴定結(jié)果偏高。可采用提取分離法，如硫酸奎寧片;加入無水草酸的醋酐溶液法，使生成難溶性的草酸鎂和硬酯酸;或換用其他方法測(cè)定，如鹽酸嗎啡、鹽酸氯丙嗪片劑換用紫外分光光度法。

　　片劑中苯甲酸鹽、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯烷酮等均要消耗高氯酸滴定溶液，使滴定結(jié)果偏高，亦注意排除。

　　四、含量測(cè)定結(jié)果的計(jì)算

　　標(biāo)示量百分含量= m供試樣品中藥物量;平均片重;W片粉稱樣量