第三節(jié) 脂肪的合成代謝

　　生物體主要以脂肪的形式貯存能量。植物主要在種子、果實(shí)、塊根和塊莖等組織中合成脂肪，人和動物脂肪合成最活躍的組織是肝臟、脂肪組織和哺乳期的乳腺。脂肪合成的原料甘油和脂肪酸主要由糖代謝提供。在人和動物體內(nèi)，糖能夠很方便地轉(zhuǎn)化為脂肪，食物中的脂肪消化吸收后運(yùn)至肝臟和脂肪組織也可用以合成脂肪。

　　一、脂肪酸的生物合成

　　脂肪酸的生物合成比較復(fù)雜，包括飽和脂肪酸從頭合成、脂肪酸碳鏈延長和不飽和脂肪酸合成等途徑。

　　(一).飽和脂肪酸的從頭合成

　　動物體內(nèi)飽和脂肪酸的從頭合成過程在胞液中進(jìn)行，植物則在葉綠體和前質(zhì)體內(nèi)進(jìn)行。該過程以乙酰CoA為碳原，產(chǎn)物是軟脂酸(棕櫚酸)。整個過程可分為三個階段：乙酰輔酶A的轉(zhuǎn)運(yùn)、丙二酸單酰輔酶A的合成、脂肪酸鏈的合成。

　　1 乙酰輔酶A的轉(zhuǎn)運(yùn) 脂肪酸合成所需的碳源來自乙酰輔酶A，但丙酮酸脫羧、氨基酸氧化及脂肪酸β-氧化產(chǎn)生的乙酰CoA都在線粒體基質(zhì)中，它不能直接穿過線粒體內(nèi)膜進(jìn)入胞液，動物細(xì)胞通過檸檬酸-丙酮酸循環(huán)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)(如圖8-19)。乙酰輔酶A與草酰乙酸結(jié)合成檸檬酸后通過三羧酸載體透出內(nèi)膜，再由胞漿的檸檬酸裂解酶裂解成草酰乙酸和乙酰輔酶A。乙酰輔酶A即可用以合成脂肪酸，而草酰乙酸則被NADH還原成蘋果酸。蘋果酸可經(jīng)氧化脫羧產(chǎn)生CO2、NADPH和丙酮酸。丙酮酸和蘋果酸都可經(jīng)內(nèi)膜載體進(jìn)入線粒體，分別由丙酮酸羧化酶和蘋果酸脫氫酶催化生成草酰乙酸，參加乙酰輔酶A轉(zhuǎn)運(yùn)循環(huán)。

　　脂肪酸合成除需要乙酰CoA外，還需要ATP、NADPH、HCO3-(CO2)等。脂肪酸合成系還原性合成，所需之氫均由NADPH提供。NADPH主要來源于磷酸戊糖途徑，上述乙酰輔酶A轉(zhuǎn)運(yùn)中蘋果酸酶催化蘋果酸氧化脫羧生成丙酮酸的反應(yīng)也可提供少量。

　　植物細(xì)胞線粒體內(nèi)的乙酰輔酶A需先脫掉輔酶A，以乙酸的形式運(yùn)出線粒體。在胞液中由脂酰輔酶A合成酶催化重新生成乙酰輔酶A。

　　2 丙二酸單酰輔酶A的合成

　　乙酰CoA作為脂肪酸合成的原料，除第一次縮合時起引物的作用外，就不再直接參與反應(yīng)，而是羧化為丙二酸單酰CoA作為2C的加合物參與合成，因此丙二酸單酰CoA是脂肪酸合成的直接前體。乙酰輔酶A由乙酰CoA羧化酶(acetyl CoA carboxylase)催化生成丙二酸單酰CoA。

　　乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合成的限速酶，其輔基是生物素(生物素也是其它羧化酶的輔基)。原核生物的乙酰CoA羧化酶是由兩種酶和一種蛋白質(zhì)組成的三元多酶復(fù)合體，這三種組分分別是生物素羧基載體蛋白(biotin carboxyl-carrier protein，BCCP)、生物素羧化酶(biotin carboxylase，BC)、羧基轉(zhuǎn)移酶(carboxyltransferase，CT)，其中輔基生物素與BCCP的某Lys-ε-NH2共價(jià)相連。在高等植物和動物體內(nèi)，乙酰輔酶A羧化酶是由兩個相同亞基組成的二聚體，每個亞基都具有原核生物復(fù)合體三種組分的功能。真核細(xì)胞中的多酶體系有的以多功能酶的形式存在，這種共價(jià)連接的多功能蛋白比非共價(jià)吸附的多酶復(fù)合體更為穩(wěn)定。

　　乙酰CoA的羧化反應(yīng)分兩步進(jìn)行，首先是BCCP羧化成BCCP—COO-，再由CT把BCCP—COO-的羧基轉(zhuǎn)移到乙酰輔酶A的α-碳上。

　　乙酰CoA羧化酶存在于胞液中，輔基生物素(biotin)是CO2的載體，Mn2+是激活劑。它有兩種存在形式，一種是無活性的單體，分子量約4萬;另一是有活性的聚合體，通常由20—30個單體線性排列而成。單體上有激活劑結(jié)合部位，變構(gòu)激活劑檸檬酸(或異檸檬酸)與之結(jié)合后，促進(jìn)酶向聚合體形式轉(zhuǎn)變。軟脂酰輔酶A及其它長鏈脂酰輔酶A作用相反，是變構(gòu)抑制劑。除變構(gòu)調(diào)節(jié)外，乙酰輔酶A羧化酶還受磷酸化/脫磷酸化共價(jià)修飾調(diào)節(jié)，一種AMP激活的蛋白激酶可使乙酰輔酶A羧化酶的絲氨酸羥基磷酸化失活，而某蛋白磷酸酶則使磷酸化的乙酰輔酶A羧化酶脫磷酸而恢復(fù)活性(圖8-20)。此處的蛋白激酶與cAMP依賴性蛋白激酶不同，其活性不受cAMP的影響，而是受AMP激活和ATP抑制。因此，細(xì)胞能量水平降低時，脂肪酸合成途徑就會關(guān)閉。胰高血糖素和腎上腺素能通過一系列反應(yīng)抑制蛋白磷酸酶，使乙酰輔酶A羧化酶呈磷酸化的失活狀態(tài)而抑制脂肪酸合成。與之相反，胰島素能使蛋白磷酸酶激活，進(jìn)而乙酰輔酶A羧化酶脫磷酸化恢復(fù)活性。植物和細(xì)菌中的乙酰輔酶A羧化酶不受檸檬酸和共價(jià)修飾的調(diào)節(jié)。

　　3.脂肪酸鏈的形成

　　(1).脂肪酸合成酶(fatty acid synthase , FAS)

　　脂肪酸鏈的合成在各種生物中都是由六步反應(yīng)構(gòu)成的循環(huán)過程，但脂肪酸合成酶系統(tǒng)卻很不相同。大腸桿菌的FAS是多酶復(fù)合體，由六種酶和一種脂酰基載體蛋白(acyl carrier protein，ACP)組成。這六種酶分別為ACP-脂�；�轉(zhuǎn)移酶、丙二酸單酰CoA-ACP轉(zhuǎn)移酶、β-酮脂酰ACP合成酶(β-酮脂酰ACP合酶)、β-酮脂酰ACP還原酶、β-羥脂酰ACP脫水酶和烯脂酰ACP還原酶,它們以ACP為中心組成復(fù)合體(圖8-21)。植物的脂肪酸合成酶復(fù)合體與大腸桿菌相似，但結(jié)合較為松散，且有不同的同工酶，用以合成不同長度的脂肪酸鏈。酵母的FAS含六條α鏈和六條β鏈，α鏈具有β-酮脂酰ACP合酶、β-酮脂酰ACP還原酶及ACP活性，β鏈具有其余幾種酶活性。哺乳動物的FAS表現(xiàn)出更為進(jìn)化的特征，由兩個相同亞基組成，每個亞基都具有七種酶活性(以上六種酶加硫酯酶)和ACP結(jié)構(gòu)域。

　　脂肪酸合成過程中，各種中間產(chǎn)物均以共價(jià)鍵與ACP相連。各種來源的ACP氨基酸組成十分相似，大腸桿菌的ACP是一種由77個氨基酸殘基組成的熱穩(wěn)定蛋白，其36位絲氨酸的羥基與輔基4-磷酸泛酰巰基乙胺的磷酸基以酯鍵相連，輔基的巰基(-SH)是ACP的活性基團(tuán)，故ACP常寫成ACP-SH。 該輔基也是輔酶A的組成部分。由于帶有-SH，ACP可以從各種脂酰-SCoA接受脂酰基而形成脂酰-SACP，并釋出CoASH;由于輔基是一個長的柔性鏈，ACP可以把脂�；鶑亩嗝笍�(fù)合體的一個活性中心傳送到另一個活性中心，以適應(yīng)多酶復(fù)合體連續(xù)催化的需要。

　　(2)脂肪酸從頭合成的生化反應(yīng) 脂肪酸的合成需要一個小分子脂酰CoA作為引物，乙酰CoA、丙酰CoA和異丁酰CoA均可作為引物，但以乙酰CoA為主。由于脂肪酸合成是從甲基端向羧基端延長碳鏈的循環(huán)過程，每次延長一個2C單位，故引物甲基成為脂肪酸甲基端;以乙酰CoA為引物時生成偶數(shù)碳鏈脂肪酸，以丙酰CoA為引物時生成奇數(shù)碳鏈脂肪酸。當(dāng)異丁酰CoA引導(dǎo)時，則生成支鏈脂肪酸。

　　軟脂酸的合成需乙酰CoA引導(dǎo)，以丙二酸單酰CoA和NADPH+H+ 為原料，經(jīng)過7輪循環(huán)反應(yīng)。每輪循環(huán)包括以下6步反應(yīng)。

　�、佟≈��；�轉(zhuǎn)移反應(yīng)：在脂酰基轉(zhuǎn)移酶催化下，乙酰CoA與ACP結(jié)合成脂酰ACP(首輪是乙酰ACP)，隨后乙�；�又被轉(zhuǎn)移至β-酮脂酰-ACP合成酶的半胱氨酸的—SH上，生成乙酰-合酶：

　　此脂酰基轉(zhuǎn)移反應(yīng)為第一輪循環(huán)的第一個反應(yīng)，也是脂肪酸合成的起始反應(yīng)，乙�；�經(jīng)兩次轉(zhuǎn)移與β-酮脂酰-ACP合成酶結(jié)合為乙酰-合酶。

　�、� 丙二酸單�；�轉(zhuǎn)移反應(yīng)：丙二酸單酰CoA-ACP轉(zhuǎn)移酶催化丙二酸單酰CoA中的丙二酸單�；�轉(zhuǎn)移至ACP的—SH上，生成丙二酸單酰ACP：

　　該反應(yīng)也稱為進(jìn)位，即底物丙二酸單酰CoA進(jìn)入脂肪酸合成酶系。

　　③ 縮合反應(yīng)：β-酮脂酰ACP合酶催化該酶所連接的乙�；�與ACP所連接的丙二酸單酰基縮合，生成β-酮脂酰ACP(首輪是乙酰乙酰-ACP)并釋出一分子CO2(14C標(biāo)記證明釋出的正是乙酰CoA羧化反應(yīng)中引入的CO2)：

　�、� 還原反應(yīng)：在β-酮脂酰ACP還原酶催化下，β-酮脂酰ACP被NADPH + H+還原成β-羥脂酰ACP(首輪是β-羥丁酰ACP)：

　　⑤ 脫水反應(yīng)：在β-羥脂酰ACP脫水酶催化下，β-羥脂酰ACP在α與β碳原子間脫水，生成反β-烯脂酰ACP(首輪是反丁烯酰ACP)：

　�、� 還原反應(yīng)：在反β-烯脂酰-ACP還原酶催化下， NADPH + H+ 還原烯脂酰-ACP成脂酰ACP(首輪是丁酰ACP)：

　　飽和脂肪酸合成中第一輪循環(huán)的產(chǎn)物是丁酰ACP。第二輪循環(huán)從�；�轉(zhuǎn)移酶催化丁酰ACP的丁�；�轉(zhuǎn)至β-酮脂酰ACP合酶、生成丁酰-合酶的反應(yīng)開始，再依次經(jīng)丙二酸單�；�的轉(zhuǎn)移、縮合、還原、脫水、再還原的反應(yīng)生成己酰ACP。如此循環(huán)，至生成軟脂酰ACP為止(圖8-21)。盡管各輪循環(huán)第一個反應(yīng)(脂�；�轉(zhuǎn)移反應(yīng))的產(chǎn)物都是生成脂酰-合酶，但第一輪與其后各輪循環(huán)有所不同。第一輪該反應(yīng)底物乙酰CoA存在于胞液中，其乙�；�需先轉(zhuǎn)至ACP,才能轉(zhuǎn)至合成酶成為脂酰-合酶;而其后各輪循環(huán)中該反應(yīng)底物脂酰ACP為上一輪的產(chǎn)物, ACP上的脂酰基只需一次轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)即生成脂酰-合酶。

　　β-酮脂酰ACP合成酶對底物鏈長有專一性，只對2碳至14碳的脂酰ACP具有催化活性，且結(jié)合14碳脂�；�的活性最強(qiáng)，故從頭合成途徑的主要產(chǎn)物是軟脂酸。合成的脂酰-ACP可由硫酯酶(thioesterase)水解其硫酯鍵，生成脂肪酸。由乙酰CoA合成軟脂酸的總反應(yīng)式如下：

　　實(shí)驗(yàn)證明，動物胞液中合成脂肪酸所需的NADPH+H+ 約60%來自磷酸戊糖途徑，其余的由乙酰CoA轉(zhuǎn)運(yùn)過程中蘋果酸酶催化的反應(yīng)提供。葉綠體內(nèi)合成飽和脂肪酸所需的NADPH +H+來自于光合電子傳遞反應(yīng)。

　　4.脂肪酸的從頭合成與β-氧化的比較

　　由于脂肪酸的從頭合成與β-氧化存在一些共同的中間產(chǎn)物，如酮脂�；�、羥脂�；�、烯脂�；�等，人們起初考慮過兩個過程可否逆轉(zhuǎn)的問題，但后來的實(shí)驗(yàn)證明兩者決非逆轉(zhuǎn)關(guān)系。

　　(二).飽和脂肪酸鏈的延長及去飽和

　　以軟脂肪酸為前體，在其它酶系催化下，通過碳鏈延長與脫飽和可合成更長碳鏈的脂肪酸以及各種不飽和脂肪酸。在低溫環(huán)境下，大多數(shù)生物可促進(jìn)體內(nèi)飽和脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)椴伙柡椭�肪酸。不飽和脂肪酸的熔點(diǎn)較低，增加不飽和脂肪酸可增強(qiáng)細(xì)胞膜的流動性，這是生物對低溫環(huán)境的一種適應(yīng)。

　　1.脂肪酸鏈的延長 不同生物脂肪酸鏈的延長系統(tǒng)在細(xì)胞內(nèi)的分布及反應(yīng)物均不相同。在動物體內(nèi)，延長過程發(fā)生在線粒體和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中�；�面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的延長途徑與胞液中脂肪酸的從頭合成途徑基本相同，只是酰基載體為輔酶A而不是ACP，延長的二碳單位來自丙二酸單酰CoA。線粒體中的脂肪酸鏈延長過程是脂肪酸β–氧化過程的逆反應(yīng)，只是脫氫反應(yīng)變?yōu)橛蛇�原酶催化的還原反應(yīng)，第一次還原以NADH作還原劑，第二次還原以NADPH作還原劑。在植物體內(nèi)，延長過程發(fā)生在葉綠體、前質(zhì)體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。葉綠體、前質(zhì)體只能將軟脂酸延長為硬脂酸，延長過程與胞液中的從頭合成途徑完全相同，18碳以上的脂肪酸鏈的延長由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)延長系統(tǒng)完成。

　　2.脫飽和作用 脫飽和作用有需氧和厭氧兩種途徑，前者主要存在于真核生物中，后者存在于厭氧微生物中。

　�、� 需氧途徑 一般情況下，去飽和作用首先發(fā)生在飽和脂肪酸的9、10位碳原子上，生成單不飽和脂肪酸，如油酸和棕櫚油酸。然后動物(尤其是哺乳動物)從該雙鍵向脂肪酸的羧基端繼續(xù)脫飽和，形成多不飽和脂肪酸;而植物則從該雙鍵向脂肪酸的甲基端繼續(xù)脫飽和，形成亞油酸(18：3△9，12)、α-亞麻酸(18：3△9，12，15)等多不飽和脂肪酸。由于人和動物缺乏在第9位碳原子以上位置引入雙鍵的酶，不能合成亞油酸和亞麻酸，故必須從植物中獲得。

　　單不飽和脂肪酸的合成需要O2、NADPH+H+和電子傳遞體等參加，由去飽和酶催化長鏈飽和脂酰-ACP脫去C9和C10上的氫原子，形成相應(yīng)的不飽和脂肪酸。反應(yīng)中一個O2接受來自去飽和酶的兩對電子而生成兩分子水，其一對電子由飽和脂酰-ACP提供，另一對由NADPH或NADH提供。硬脂酰輔酶A的脫飽和過程見圖8-24。

　　動、植物體內(nèi)單烯酸的合成途徑類似，但脫飽和酶系略有不同。前者結(jié)合在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，以脂酰輔酶A為底物;后者游離在胞液中，以脂酰ACP為底物。此外，兩者的電子傳遞體系也略有差別，動物體內(nèi)細(xì)胞色素b5的功能在植物體內(nèi)由鐵硫蛋白行使。

　�、� 厭氧途徑 細(xì)菌的不飽和脂肪酸都是單烯酸，目前尚未發(fā)現(xiàn)有二烯酸和多烯酸。細(xì)菌和許多原核生物中不飽和脂肪酸的合成通過厭氧途徑進(jìn)行，是先由脂肪酸合成酶系合成十碳的β-羥癸酰-ACP，再經(jīng)脫水酶催化生成含一個雙鍵的順-β，γ-癸烯脂酰-ACP，再由丙二酸單酰-ACP在碳鏈的羧基端逐步延長碳鏈，生成不同長度的單烯脂肪酸。

　　二、 脂肪的生物合成

　　脂肪合成所需的甘油和脂肪酸以活化形式3-磷酸甘油和脂酰CoA合成脂肪。3-磷酸甘油可通過兩種方式合成，一是在胞漿中，由糖酵解途徑產(chǎn)生的磷酸二羥丙酮還原生成;二是在甘油激酶催化下，由脂肪水解產(chǎn)生的甘油磷酸化形成。因?yàn)楹笠环N方式不存在于脂肪組織，脂肪水解產(chǎn)生的甘油在該組織內(nèi)不能用于脂肪合成，這就保證了脂肪動員產(chǎn)生的脂肪酸和甘油可以運(yùn)至其它組織分解產(chǎn)能或轉(zhuǎn)化。如若不然，脂肪的水解產(chǎn)物就會在脂肪組織內(nèi)部直接酯化為脂肪，使代謝過程成為白白消耗能量而毫無意義的空轉(zhuǎn)。脂肪組織中甘油激酶的缺乏是一種非常巧妙的代謝調(diào)控機(jī)制，體內(nèi)缺糖使脂肪動員加強(qiáng)時，生成的脂肪酸因難以進(jìn)入酯化途徑而釋入血漿，因?yàn)樘墙徒鉁p慢造成了酯化底物α-磷酸甘油的短缺。

　　1. 脂肪的生物合成途徑

　　動物、植物和微生物體內(nèi)脂肪的生物合成途徑相似。脂肪合成的主要途徑是甘油二酯途徑。在磷酸甘油脂酰轉(zhuǎn)移酶催化下，2分子脂酰CoA與3-磷酸甘油結(jié)合生成磷脂酸，再由磷酸酶催化磷脂酸脫磷酸，生成甘油二酯，最后由甘油二酯轉(zhuǎn)酰酶催化另一分子脂酰CoA的脂酰基轉(zhuǎn)給甘油二酯合成脂肪。

　　動物小腸粘膜上皮細(xì)胞主要利用消化吸收的甘油一酯及脂肪酸合成脂肪，稱為甘油一酯途徑。在轉(zhuǎn)�；�酶催化下，使甘油一酯接受脂酰CoA的脂�；�生成甘油二酯，甘油二酯再接受一個脂�；�生成脂肪。

　　2. 激素對脂肪代謝的調(diào)節(jié)

　　胰島素、胰高血糖素、腎上腺素是調(diào)節(jié)脂肪代謝的主要激素。激素敏感性脂肪酶的活性受激素調(diào)節(jié)，這是脂肪動員的關(guān)鍵。關(guān)于脂解激素、抗脂解激素對脂肪動員的調(diào)節(jié)已如前述。

　　胰島素對脂肪酸合成的限速酶—乙酰CoA羧化酶的作用有兩個方面：一是通過共價(jià)修飾調(diào)節(jié)使之脫磷酸化激活;二是誘導(dǎo)該酶的合成，從而促進(jìn)脂肪酸合成。胰高血糖素能使乙酰CoA羧化酶磷酸化失活，抑制脂肪酸合成。因此，進(jìn)食后胰島素分泌增加可加強(qiáng)脂肪的合成與貯存;空腹時胰高血糖素分泌增加則抑制脂肪合成，加強(qiáng)脂肪動員、分解供能，腎上腺素、生長激素也有類似作用。