第二節(jié) 脂肪的分解代謝與轉化

　　一.脂肪的水解

　　催化脂肪水解的酶稱為脂肪酶(lipase)。細胞中的脂肪酶有三種：三酰甘油脂肪酶、二酰甘油脂肪酶、單酰甘油脂肪酶。脂肪的水解產(chǎn)物是脂肪酸和甘油。

　　植物的脂肪酶主要存在于脂體、油體及乙醛酸循環(huán)體中，油料種子萌發(fā)時，脂肪酶活性急劇上升，貯藏于種子中的脂肪迅速水解，用于生長。能利用脂肪的微生物也具有脂肪酶。脂肪酶在工業(yè)上用于毛皮軟化和絹紡脫脂等。

　　動物消化道中有脂肪酶，可水解食物中的脂肪。脂肪組織中的脂肪酶催化貯脂水解，產(chǎn)生的甘油和脂肪酸被釋放到血液中以供其它組織利用，這個過程稱為脂肪的動員。 脂肪動員中甘油三酯脂肪酶(簡稱脂肪酶)是關鍵酶，因其活性受激素調節(jié)，又稱為激素敏感性脂肪酶( hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL)。在某些生理或病理條件下(饑餓、興奮、應激、糖尿病)，腎上腺素和胰高血糖素分泌增加，它們與脂肪細胞膜上的受體結合，通過依賴cAMP的蛋白激酶途徑使HSL磷酸化而被激活，促進脂肪水解。

　　腎上腺素、胰高血糖素、腎上腺皮質激素等可加速脂解作用，稱為脂解激素;胰島素、前列腺素E1作用相反，具有抗脂解作用，稱為抗脂解激素。正常情況下，通過兩類激素的綜合作用調控脂解速度，使之達到動態(tài)平衡。饑餓時，血糖降低使胰高血糖素分泌增加，脂解加速，動員貯脂分解供能。糖尿病患者體重減輕的情況較為普遍，原因之一就是病人體內胰島素水平下降或胰島素抵抗使抗脂解作用減弱，脂解加快，導致貯脂減少。

　　脂肪動員產(chǎn)生的甘油是水溶性的，可直接在血液中運輸;脂肪酸穿過脂肪細胞膜和毛細血管內皮細胞進入血液后，需與血漿中的清蛋白(albumin)結合，形成可溶性脂肪酸-清蛋白復合體在血液中運輸。脂肪酸-清蛋白復合體隨血液到達其它組織后，脂溶性的脂肪酸能通過擴散進入細胞內，擴散速度隨其在血液中濃度的升高而加快。

　　二.甘油的代謝

　　甘油在甘油激酶催化下磷酸化生成3-磷酸甘油，再經(jīng)磷酸甘油脫氫酶(其輔酶為NAD+)催化，轉變?yōu)榱姿岫�羥丙酮。

　　磷酸二羥丙酮是磷酸丙糖，既可沿糖異生途徑轉變?yōu)樘?也可經(jīng)糖酵解變?yōu)楸�酮酸而進入三羧酸循環(huán)徹底氧化供能，生成CO2和H2O。

　　值得注意的是，動物脂肪細胞中缺乏甘油激酶，脂肪水解產(chǎn)生的甘油不能被脂肪細胞本身利用。

　　三.脂肪酸的分解與轉化

　　脂肪酸的分解有β-氧化、α-氧化、ω-氧化等幾條不同途徑，其中以β-氧化最為主要和普遍。β-氧化的主要產(chǎn)物是乙酰CoA、NADH+H+和FADH2。乙酰CoA可進入三羧酸循環(huán)徹底氧化為CO2和H2O;在油料植物種子萌發(fā)時可進入乙醛酸循環(huán)生成琥珀酸，使脂肪酸向碳水化合物轉化;在動物肝臟中可生成乙酰乙酰CoA，再轉化為酮體。

　　(一) 脂肪酸的β-氧化途徑

　　1. Knoop實驗

　　1904年，F(xiàn).Knoop用苯環(huán)標記脂肪酸的ω碳原子(烴基末端碳原子)，追蹤其在動物體內的轉變過程。已知動物體缺乏降解苯環(huán)的能力，標記脂肪酸的代謝產(chǎn)物均帶有苯環(huán)。Knoop用五種碳鏈長短不同的苯脂酸(苯甲酸、苯乙酸、苯丙酸、苯丁酸及苯戊酸)飼喂犬，然后分析尿中帶苯環(huán)的排泄物。結果發(fā)現(xiàn)，飼喂奇數(shù)碳原子的苯脂酸，排出馬尿酸;飼喂偶數(shù)碳原子的苯脂酸，則排出苯乙尿酸。實驗說明，奇數(shù)碳原子和偶數(shù)碳原子的苯脂酸經(jīng)分解代謝分別生成了苯甲酸和苯乙酸，與碳鏈長短無關;苯甲酸和苯乙酸在肝臟中與甘氨酸結合轉變?yōu)樗�溶性較強的馬尿酸和苯乙尿酸，便于從尿中排出(表8-1)。

　　這是同位素示蹤技術建立前頗具創(chuàng)造性的實驗之一，Knoop據(jù)此提出了脂肪酸的β-氧化學說。認為脂肪酸的氧化發(fā)生在β-位碳原子上，每次分解出一個二碳單位。脂代謝有關酶的分離純化及同位素示蹤技術證實并進一步闡明了β-氧化學說。β-氧化作用是在一系列酶的作用下，脂肪酸的Cβ被氧化形成酮基后，在Cα和Cβ之間發(fā)生斷裂生成乙酰CoA和較原來少2個碳原子的脂酰CoA的過程。偶數(shù)碳原子的飽和脂肪酸經(jīng)過若干次β-氧化作用被分解成多個乙酰CoA。β-氧化作用主要在線粒體內進行，也可以在植物的乙醛酸體中進行。

　　2. 脂肪酸的β-氧化過程

　　(1)脂肪酸的活化與轉運

　�、� 脂肪酸的活化—脂酰CoA的生成 脂肪酸進行β-氧化之前必須活化，反應由脂酰CoA合成酶催化。脂酰CoA合成酶有兩種:內質網(wǎng)脂酰CoA合成酶，也稱硫激酶(thiokinase),活化12個碳原子以上的脂肪酸;線粒體脂酰CoA合成酶，活化4—10個碳原子的脂肪酸。

　　反應生成的焦磷酸(PPi)立即被焦磷酸酶水解，阻止反應逆向進行。整個反應消耗了1個分子ATP的兩個高能鍵，生成的脂酰CoA帶有高能硫酯鍵，且水溶性增加，提高了脂肪酸的代謝活性。

　　另外，胞漿中生成的長鏈脂酰CoA能抑制己糖激酶活性，因此饑餓等情況下脂解加快，進入細胞的脂肪酸增多使長鏈脂酰CoA濃度升高，可抑制糖的分解以節(jié)約糖，這對于維持血糖恒定有重要意義。

　�、� 脂肪酸的轉運 脂肪酸的β-氧化通常在線粒體基質中進行。中、短碳鏈脂肪酸(10個碳原子以下)可直接穿過線粒體內膜;長鏈脂肪酸則需活化為脂酰CoA后依靠肉堿(即肉毒堿，carnitine)攜帶,以脂酰肉堿的形式跨越內膜進入線粒體基質。

　　肉堿即L-β-羥基 -γ-三甲基銨基丁酸，是由賴氨酸衍生而來的一種兼性化合物，廣泛分布于動植物體內。它在線粒體膜外側與脂酰CoA結合生成脂酰肉堿，催化該反應的酶為肉堿脂�；�轉移酶Ⅰ。脂酰肉堿通過內膜上的的肉堿載體蛋白進入線粒體基質，再在內膜上的肉堿脂�；�轉移酶Ⅱ催化下使脂酰肉堿的脂酰基與線粒體基質中的輔酶A結合，重新產(chǎn)生脂酰輔酶A，釋放肉堿。肉堿則經(jīng)移位酶協(xié)助回到細胞質中進行下一輪轉運。

　　脂酰CoA從線粒體外到線粒體內的轉運過程是脂肪酸β-氧化的限速步驟，肉堿脂酰轉移酶Ⅰ是限速酶，并且決定脂肪酸是進入脂質合成途徑還是走向氧化分解。動物飽食后糖供應充足，脂肪酸合成的關鍵酶— 乙酰CoA羧化酶活性增強，使丙二酸單酰CoA增加，它抑制肉堿脂酰轉移酶Ⅰ的活性，脂肪酸的氧化分解減慢。糖分解代謝障礙時(如動物處于饑餓、高脂低糖膳食、糖尿病狀態(tài))，乙酰CoA羧化酶活性減弱，丙二酸單酰CoA減少，肉堿脂酰轉移酶Ⅰ的抑制解除，使脂肪酸的分解供能加快。這種調節(jié)方式的意義有兩個方面，一是在脂肪酸合成加快時抑制其分解，避免了因兩個過程同時發(fā)生導致的耗能性無效循環(huán);二是在糖供應充足時抑制脂肪酸分解，使細胞脂肪酸合成進而脂肪合成加快，把糖轉變?yōu)橹�肪貯存能量。

　　植物乙醛酸體中進行的β-氧化不需要脂肪酸的轉運。

　　(2)飽和脂肪酸β-氧化的反應歷程

　　脂酰CoA進入線粒體基質后，經(jīng)過多輪β-氧化逐步分解為乙酰CoA。每輪β-氧化包括脫氫、水化、脫氫、硫解四步反應。

　�、� 脫氫

　　在脂酰CoA 脫氫酶催化下，使脂酰CoA的α-和β-碳原子脫去一對氫，生成α,β-反烯脂酰CoA，輔酶為FAD：

　�、� 水化

　　烯脂酰CoA水化酶催化α，β-反烯脂CoA加水,生成L(+)-β-羥脂酰CoA ：

　�、� 脫氫

　　β-羥脂酰CoA脫氫酶催化L(+)-β-羥脂酰CoA的β-碳原子脫去一對氫，生成β-酮脂酰CoA,輔酶為NAD+：

　�、� 硫解

　　在β-酮脂酰CoA硫解酶(簡稱硫解酶)催化下，β-酮脂酰CoA被一分子輔酶A硫解，在Cα和Cβ之間斷裂生成乙酰CoA和較原來少2個碳原子的脂酰CoA：

　　此步反應是高度放能反應(ΔG0′≈-28Kj/mol),促使整個β-氧化向裂解方向進行。

　　生成的脂酰CoA重復上述過程，每循環(huán)一次即生成一分子乙酰CoA和比原來少2個碳原子的脂酰CoA，如此重復進行，偶數(shù)碳原子飽和脂肪酸完全被降解為乙酰CoA。

　　軟脂肪酸的β-氧化需經(jīng)活化、轉運和7輪循環(huán)反應，其總反應式為：

　　3. 脂肪酸β-氧化及徹底氧化產(chǎn)生的能量

　　脂肪酸經(jīng)β-氧化產(chǎn)生的NADH+H+ 和FADH2進入電子傳遞鏈被氧化;乙酰CoA可進入三羧酸循環(huán)繼續(xù)氧化生成CO2，并釋放能量。如果被氧化的是棕櫚酸，則生成8分子乙酰輔酶A、7分子FADH2和7分子NADH+H+。線粒體中1分子FADH2和1分子NADH經(jīng)電子傳遞鏈氧化分別生成的1.5分子ATP和2.5分子ATP，1分子乙酰輔酶A經(jīng)過三羧酸循環(huán)和電子傳遞鏈氧化分解產(chǎn)生10分子ATP;那么，1分子棕櫚酸經(jīng)β-氧化作用生成ATP的總數(shù)為：(8×10)+ (7×1.5)+ (7×2.5)=108,減去脂肪酸活化消耗掉的1分子ATP中的兩個高能磷酸鍵的能量，實際上1分子的棕櫚酸氧化分解成二氧化碳和水共獲得106個ATP。棕櫚酸完全氧化時自由能變化為-9790.56kj/mol;ATP水解為ADP和Pi時，自由能變化為-30.54kj/mol。因此，棕櫚酸完全氧化的能量轉換率為：[(30.54×106)/9790.56] ×100%≈33%。

　　4.不飽和脂肪酸的氧化

　　不飽和脂肪酸活化進入線粒體后的β-氧化過程與上述飽和脂肪酸相似。但由于它含有雙鍵，而烯脂酰CoA水化酶具有立體異構專一性，氧化過程中還需要烯脂酰CoA異構酶和2,4- 烯脂酰CoA還原酶參與。亞油酸的氧化過程如圖8-11所示。經(jīng)3輪與飽和脂肪酸相同的β-氧化后，需要烯脂酰CoA異構酶催化脂肪酸分子中原有的順式雙鍵結構轉變?yōu)榉词浇Y構以適于烯脂酰輔酶A水合酶對底物的要求，如此就可以進行第4輪β-氧化生成Δ2反，Δ4順-二烯脂酰輔酶A;在2,4-二 烯脂酰CoA還原酶催化下生成Δ3-反烯脂酰輔酶A，再由烯脂酰CoA異構酶催化將其轉變?yōu)棣? -反烯脂酰輔酶A使之繼續(xù)進行β-氧化直至全部生成乙酰CoA。

　　5.奇數(shù)碳原子脂肪酸的β-氧化

　　生物界的脂肪酸大多數(shù)為偶數(shù)碳原子脂肪酸，但在許多植物、海洋生物、石油酵母等體內還有部分奇數(shù)碳原子脂肪酸存在。它們通過β- 氧化除產(chǎn)生若干乙酰輔酶A外，最后剩下一個丙酰輔酶A。丙酰輔酶A在動物體內轉變成琥珀酰輔酶A;而在植物和微生物體內則生成乙酰輔酶A。

　　生物體內其它一些代謝途徑也生成丙酰輔酶A，如某些支鏈氨基酸(異亮氨酸、纈氨酸等)分解產(chǎn)生丙酰輔酶A或丙酸，反芻動物瘤胃微生物發(fā)酵產(chǎn)生大量丙酸被吸收進入體內，丙酸在硫激酶作用下轉變?yōu)楸�酰輔酶A。

　　丙酰輔酶A轉變成琥珀酰輔酶A的過程中，丙酰輔酶A的羧化以生物素為輔基，甲基丙二酰CoA生成琥珀酰輔酶A需要VB12作為輔基。生成的琥珀酰輔酶A通過三羧酸循環(huán)的一些反應生成草酰乙酸，然后沿糖異生途徑生成糖。丙酸的糖異生對反芻動物非常重要，反芻動物體內的糖有一半以上來源于丙酸的異生。

　　(二).脂肪酸的其它氧化途徑

　　1. α-氧化

　　脂肪酸的α-碳原子發(fā)生氧化，生成一分子CO2和比原來少一個碳原子的脂肪酸，這種氧化作用稱脂肪酸α-氧化作用。

　　α-氧化1956年首先在植物中發(fā)現(xiàn)，后來發(fā)現(xiàn)這種氧化方式也存在于動物的腦和肝細胞中。該氧化系統(tǒng)位于微粒體中，直接利用分子氧使游離脂肪酸的α- 碳原子羥基化生成羥脂酸，再脫氫成酮脂酸，最后脫羧成為少一個碳原子的脂肪酸。α-氧化的機制尚不十分清楚，其可能的途徑如下：

　　業(yè)已證明，哺乳動物可將葉綠素水解為葉綠醇再氧化為植烷酸(3,7,11,15-四甲基十六酸)，通過α-氧化系統(tǒng)脫羧將植烷酸氧化為降植烷酸，后者經(jīng)硫激酶催化變成降植烷酰輔酶A，再經(jīng)β-氧化途徑降解。在正常情況下，植烷酸能迅速降解，很難在血清中找到。但一種少見的遺傳病──Refsum氏病患者，缺少α-氧化酶系，不能氧化植烷酸。植烷酸的氧化反應。

　　植烷酸氧化過程中，α-氧化的作用是在β-氧化受阻時，使植烷酸脫羧，原來的β碳原子變?yōu)棣撂荚�子，�?甲基隨之變?yōu)棣?甲基，使β-氧化順利進行。由此可知，α-氧化對于支鏈脂肪酸的降解有重要作用。

　　2.脂肪酸的ω-氧化

　　生物體內一些中長鏈(如癸酸、十二碳酸等)以及少量長鏈脂肪酸，能首先在ω-碳原子上進行氧化生成α，ω二羧酸，稱為ω-氧化。ω-氧化首先是末端甲基羥基化形成一級醇，繼而氧化成醛，再轉化成羧酸。生成的二羧酸再從兩端進行β-氧化。

　　ω-氧化在脂肪酸分解代謝中并不重要，發(fā)現(xiàn)之初并未受到重視，不過一些海洋浮游細菌采用ω-氧化方式降解溢入海水中的石油，估計其降解速率可高達0.5g/(d·m2)，在防止海洋污染方面有重要應用價值。經(jīng)浮油細菌的ω-氧化，把石油(烴)轉變?yōu)橹�肪酸后通過β-氧化途徑降解。人們已從油浸土壤中分離出許多具有ω-氧化酶系的細菌用于清除海水表面的浮油。

　　(三).脂肪酸β-氧化產(chǎn)物—乙酰輔酶A的轉化

　　1.乙醛酸循環(huán)

　　乙醛酸循環(huán)是植物體內的一條由脂肪酸向碳水化合物轉化的重要途徑(見糖代謝)。乙醛酸循環(huán)對于正在萌發(fā)的油料種子特別重要，因為它們以脂肪作為主要營養(yǎng)貯備，脂肪水解產(chǎn)生的脂肪酸經(jīng)β-氧化、乙醛酸循環(huán)和糖異生作用產(chǎn)生幼苗生長所需的碳水化合物，這種轉變直至幼苗可獨立進行光合作用為止。乙醛酸循環(huán)存在于細菌、藻類、正在萌發(fā)的植物種子中，但不存在于動物、高等植物的營養(yǎng)組織。

　　乙醛酸循環(huán)主要在乙醛酸體中進行，乙醛酸體是油料種子萌發(fā)過程中形成的微體，隨著幼苗的生長而逐漸消失。該循環(huán)可視為三羧酸循環(huán)的支路，它也開始于草酰乙酸與乙酰輔酶A縮合為檸檬酸，但繞過兩個脫羧反應，不生成二氧化碳。

　　該循環(huán)有兩個關鍵性的酶：異檸檬酸裂解酶(isocitrate lyase),催化異檸檬酸裂解為琥珀酸和乙醛酸;蘋果酸合成酶(malate synthase),催化乙醛酸與乙酰輔酶A反應生成蘋果酸。蘋果酸脫氫變?yōu)椴蒗Ｒ宜幔�完成循環(huán)過程。其總結果是由2分子乙酰輔酶A生成1分子琥珀酸：

　　生成的琥珀酸進入線粒體，除可補充三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物的不足外，也可在轉變?yōu)椴蒗Ｒ宜岷筠D入胞液，異生成糖或轉變?yōu)槠渌�物質。

　　乙醛酸循環(huán)開辟了一條由脂肪酸轉變成糖以及合成其它物質的途徑，對于一些細菌和藻類等低等生物，由于乙醛酸循環(huán)的存在，使它們能以乙酸為唯一碳源合成生長發(fā)育所需的其它含碳化合物。動物體內不存在乙醛酸循環(huán)，不能將脂肪酸轉變成糖。

　　2.酮體的代謝

　　在動物體內乙酰CoA不能轉變?yōu)樘牵瑓s能轉變?yōu)橐阴Ｒ宜�、β–羥丁酸和丙酮。這三種物質總稱為酮體，它們是脂肪酸在肝中氧化分解特有的中間產(chǎn)物，是肝輸出能源的一種形式。

　　(1)酮體的生成

　　在肝細胞線粒體中脂肪酸β–氧化極為活躍，產(chǎn)生的乙酰CoA可進入四條代謝途徑：進入三羧酸循環(huán)和呼吸鏈徹底氧化供能;進入膽固醇合成途徑;進入脂肪酸合成途徑;轉化為酮體(圖8-17)。肝細胞線粒體內含有合成酮體的酶類，但缺乏利用酮體的酶系。因此肝臟合成的酮體必須運至肝外組織利用。

　　在肝細胞線粒體中，決定乙酰CoA去向的是草酰乙酸的供應情況。在正常生理狀態(tài)下，血液中酮體的含量很低，這是因為脂肪酸的氧化和糖的降解處于適當平衡，脂肪酸氧化產(chǎn)生的乙酰CoA在草酰乙酸的帶動下，進入三羧酸循環(huán)而被徹底氧化分解。但在饑餓或糖供給不足時，草酰乙酸離開檸檬酸循環(huán)進入糖異生途徑參與葡萄糖的合成，從而使乙酰CoA進入三羧酸循環(huán)的量減少并發(fā)生積累。由圖8-17可知，酮體形成的第一步反應是2分子乙酰CoA在硫解酶作用下縮合形成乙酰乙酰CoA，而這是β–氧化最后一步的逆反應，這種逆反應在乙酰CoA水平升高時加快。因此，積累的乙酰CoA轉向酮體的生成，使血酮升高。

　　酮體合成中首先生成乙酰乙酸，它在β–羥丁酸脫氫酶催化還原為β–羥丁酸，所需的H由NADH提供，還原速度取決于NADH與NAD+的比值。乙酰乙酸可自發(fā)脫羧生成丙酮。

　　(2)酮體的利用

　　肝內產(chǎn)生的酮體通過血液循環(huán)被運至肝外組織。肝外組織不能生成酮體，卻具有很強的氧化和利用酮體的能力。心肌、腎上腺皮質、腦組織等在糖供應不足時，都可利用酮體作為主要能源。

　　酮體生成乙酰CoA，再進入三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ATP。酮體利用的主要反應是把乙酰乙酸轉變?yōu)橐阴Ｒ阴�CoA，有三種酶催化這一反應，即琥珀酰CoA轉硫酶(β–酮脂酰CoA轉移酶)，乙酰乙酰CoA硫解酶和乙酰乙酸硫激酶。

　　(3)酮體的生理意義

　　當機體缺少葡萄糖時，需要動員脂肪供應能量。肌肉組織對脂肪酸的利用能力有限，卻能很好地利用酮體以節(jié)約葡萄糖，這對維持血糖的恒定有特別重要的意義。腦組織不能氧化脂肪酸，在正常情況下，主要以葡萄糖為能源，但是在長期饑餓或糖尿病狀態(tài)下，腦中約75%的能源來自酮體。酮體為可溶于水的小分子，容易通過血腦屏障和肌肉毛細血管壁，當饑餓或糖供應不足時，酮體可代替葡萄糖成為腦和肌肉組織的主要能源。因此，與脂肪酸相比，酮體能更有效地代替葡萄糖。肝臟將脂肪酸“加工” 成酮體，使之成為易于利用的形式供其它組織利用。

　　(4)酮病

　　正常情況下，肝臟產(chǎn)生酮體的速度與肝外組織分解酮體的速度處于動態(tài)平衡，血酮含量很低，為0.03 –0.5 mmol/L。但在某些情況下，如長期饑餓或廢食、糖尿病、高產(chǎn)乳牛泌乳初期及綿羊妊娠后期，因酮體生成多于消耗而在體內積存，引起酮病�；纪�病時血中酮體含量升高，并隨乳、尿排出體外，出現(xiàn)酮血癥、酮乳癥、酮尿癥，其中酮尿癥最先出現(xiàn)。由于酮體的主要成分為酸性物質，酮體在體內積存可導致酮癥酸中毒。未控制的糖尿病患者因糖代謝障礙和脂肪酸分解加快，酮體生成量升高數(shù)十倍，這時丙酮約占酮體總量的一半，血、尿中丙酮含量很高，呼出氣中可嗅到丙酮的氣味。高產(chǎn)乳牛泌乳初期由于乳糖合成消耗大量葡萄糖使血糖下降，引發(fā)一系列代謝改變：胰島素減少，胰高血糖素增加，脂解加強，脂肪酸β氧化加快，酮體生成增多。雙胎綿羊妊娠后期發(fā)生的酮病也是體內糖缺乏所致。由此導致的酮病靜脈輸注葡萄糖可快速緩解。