第二節(jié)　藥物劑型與制劑

　　一、藥物劑型與輔料

　　(一)制劑和劑型的概念

　　1.劑型的概念

　　適合于疾病的診斷、治療或預防的需要而制備的不同給藥形式，稱為藥物劑型，簡稱劑型，如片劑、膠囊劑、注射劑等。

　　2.制劑的概念

　　藥物制劑系指將原料藥物按照某種劑型制成一定規(guī)格并具有一定質(zhì)量標準的具體品種，簡稱制劑。根據(jù)制劑命名原則，制劑名=藥物通用名+劑型名,如維生素C片、阿莫西林膠囊、魚肝油膠丸等。

　　凡按醫(yī)師處方，專門為某一病人調(diào)制的并確切指明具體用法、用量的藥劑稱為方劑，方劑一般是在醫(yī)院藥房中調(diào)配制備的，研究方劑的調(diào)制理論、技術和應用科學稱為調(diào)劑學。

　　(二)劑型的分類

　　形態(tài)、給藥途徑、分散系統(tǒng)、制法、作用時間

　　1.按形態(tài)學分類

　　固體劑型、半固體劑型、液體劑型和氣體劑型。

　　2.按給藥途徑分類

　　(1)經(jīng)胃腸道給藥劑型：口服給藥雖然簡單方便，但有些藥物易受胃酸破壞或被肝臟代謝，引起生物利用度的問題，有些藥物對胃腸道有刺激性。

　　(2)非經(jīng)胃腸道給藥劑型：包括：①注射給藥;②皮膚給藥;③口腔給藥等;④鼻腔給藥;⑤肺部給藥;⑥眼部給藥;⑦直腸、陰道和尿道給藥等。

　　3.按分散體系分類

　�、僬嫒芤侯�。②膠體溶液類。③乳劑類。④混懸液類。⑤氣體分散類：如氣霧劑、噴霧劑等。⑥固體分散類：如散劑、丸劑、膠囊劑、片劑等普通劑型。⑦微粒類：主要特點是粒徑一般為微米級或納米級，這類劑型能改變藥物在體內(nèi)的吸收、分布等方面特征，是近年來大力研發(fā)的藥物靶向劑型。

　　4.按制法分類

　　不常用。

　　5.按作用時間分類

　　根據(jù)劑型作用快慢，分為速釋、普通和緩控釋制劑等。

　　劑型分類：

　　形態(tài)：固、半固、液、氣

　　給藥途徑：口服、注射、皮膚、口腔、鼻腔、肺部、眼部、直腸、陰道、尿道

　　分散系統(tǒng)：真溶液、膠體溶液、乳劑、混懸劑、氣體分散類、固體分散類、微粒

　　制法

　　作用時間：速釋、普通、緩控釋

　　(三)藥物劑型的重要性

　　1.藥物劑型與給藥途徑

　　藥物劑型必須與給藥途徑相適應。

　　2.藥物劑型的重要性

　　(1)可改變藥物的作用性質(zhì)

　　(2)可調(diào)節(jié)藥物的作用速度

　　(3)可降低(或消除)藥物的不良反應

　　(4)可產(chǎn)生靶向作用

　　(5)可提高藥物的穩(wěn)定性

　　(6)可影響療效

　　(四)藥用輔料

　　1.藥用輔料的作用與應用原則

　　(1)藥用輔料的作用：①賦型：如液體制劑中加入的溶劑，片劑中加入的稀釋劑、黏合劑等。②使制備過程順利進行：如固體制劑中加入潤滑劑以改善藥物的粉體性質(zhì)。③提高藥物穩(wěn)定性：如抗氧劑可提高易氧化藥物的化學穩(wěn)定性等。④提高藥物療效：如將胰酶制成腸溶衣片，不僅可使其免受胃酸破壞，還可保證其在腸中充分發(fā)揮作用。⑤降低藥物毒副作用：如以硬脂酸鈉和蟲蠟為基質(zhì)制成的蕓香草油腸溶滴丸，既可掩蓋藥物的不良臭味，也可避免對胃的刺激。⑥調(diào)節(jié)藥物作用：選用不同的輔料，可使制劑具有速釋性、緩釋性、靶向性、生物降解性等。⑦增加病人用藥的順應性：如口服液體制劑中加入矯味劑。(2)藥用輔料的應用原則：①滿足制劑成型、有效等要求的最低用量原則 ②無不良影響原則

　　2.藥用輔料的分類

　　(1)按來源分類：依據(jù)來源不同，藥用輔料可分為天然物質(zhì)、半合成物質(zhì)和全合成物質(zhì)。

　　(2)按作用與用途分類：藥用輔料在制劑中有60余種，包括溶劑、增溶劑、助溶劑等。

　　(3)按給藥途徑分類：藥用輔料可分為口服用、注射用、黏膜用、經(jīng)皮或局部給藥用、經(jīng)鼻或口腔吸入給藥用和眼部給藥用等。

　　3.藥用輔料的一般質(zhì)量要求

　　藥用輔料應符合以下質(zhì)量要求：①藥用輔料必須符合藥用要求，供注射劑用的應符合注射用質(zhì)量要求。②藥用輔料應通過安全性評估，對人體無毒害作用，化學性質(zhì)穩(wěn)定，不與主藥及其他輔料發(fā)生作用，不影響制劑的質(zhì)量檢驗。③藥用輔料的安全性以及影響制劑生產(chǎn)、質(zhì)量、安全性和有效性的性質(zhì)應符合要求。④根據(jù)不同的生產(chǎn)工藝及用途，藥用輔料的殘留溶劑、微生物限度或無菌應符合要求;注射用藥用輔料的熱原或細菌內(nèi)毒素、無菌等應符合要求。

　　二、藥物穩(wěn)定性及藥品有效期

　　藥物制劑穩(wěn)定性變化一般包括化學、物理和生物學三個方面。

　　1.化學不穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化、還原、光解、異構化、聚合、脫羧，以及藥物相互作用產(chǎn)生的化學反應，使藥物含量(或效價)、色澤產(chǎn)生變化。

　　2.物理不穩(wěn)定性是指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結塊、結晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。制劑物理性能的變化，不僅使制劑質(zhì)量下降，還可以引起化學變化和生物學變化。

　　3.生物不穩(wěn)定性是指由于微生物污染滋長，引起藥物的酶敗分解變質(zhì)。

　　(一)藥物的化學降解途徑

　　水解和氧化是藥物降解的兩個主要途徑。藥物的降解過程比較復雜，有時一種藥物可能同時或相繼產(chǎn)生兩種或兩種以上的降解反應。

　　1.水解

　　水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類(包括內(nèi)酯)、酰胺類(包括內(nèi)酰胺)等。

　　(1)酯類藥物的水解

　　鹽酸普魯卡因(普魯卡因的水解與溶液的pH有關，其最穩(wěn)定的pH為3.5左右)、鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、溴丙胺太林、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品等。酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。

　　內(nèi)酯在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結構，可以產(chǎn)生水解。

　　(2)酰胺藥物的水解：青霉素類、頭孢菌素類、氯霉素、巴比妥類等。此外，如利多卡因、對乙酰氨基酚(撲熱息痛)等也屬于此類藥物。

　　氨芐青霉素只宜制成固體劑型(注射用無菌粉末)。注射用氨芐青霉素鈉在臨用前可用0.9%氯化鈉注射液溶解后輸液，但10%葡萄糖注射液對本品有一定的影響，最好不要配合使用，若兩者配合使用，也不宜超過1小時。

　　頭孢菌素類藥物在生理鹽水和5%葡萄糖注射液中，室溫放置5天仍然符合要求。

　　氯霉素溶液可用100℃、30分鐘滅菌，不宜熱壓滅菌，否則水解率高。

　　2.氧化

　　酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。

　　(1)酚類藥物：這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸鈉等。

　　(2)烯醇類：維生素C

　　(3)其他類藥物：芳胺類如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮類如氨基比林、安乃近，噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等

　　含有碳碳雙鍵的藥物，如維生素A或維生素D的氧化是典型的游離基鏈式反應。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對其的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

　　3.其他反應

　　(1)異構化：異構化分為光學異構和幾何異構兩種。

　　光學異構化可分為外消旋化作用和差向異構作用。左旋腎上腺素——外消旋化作用;毛果蕓香堿——差向異構作用;維生素A——幾何異構化。

　　(2)聚合：氨芐西林濃的水溶液

　　(3)脫羧：對氨基水楊酸鈉

　　(二)影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素

　　影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素包括處方因素和外界因素。

　　1.處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

　　(1)pH的影響：許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解，這種催化作用也叫專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。

　　確定最穩(wěn)定的pH(以pHm表示)是溶液型制劑的處方設計中首先要解決的問題。

　　(2)廣義酸堿催化的影響：給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解，這種催化作用叫廣義的酸堿催化或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽等，均為廣義的酸堿。

　　(3)溶劑的影響： 溶劑的介電常數(shù)ε與水解反應速度常數(shù)K有關

　　

　　式中，K為速度常數(shù)，ε為介電常數(shù)，K∞為溶劑ε趨向∞時的速度常數(shù)，ZAZB為離子或藥物所帶的電荷。

　　當ZAZB >0(荷電相同)時，ε↘ ，K↘

　　進攻離子與藥物離子荷電相同，采用介電常數(shù)低的溶劑，如甘油、乙醇，可以降低水解速度。

　　巴比妥鈉注射液用丙二醇做溶劑，溶劑極性低，藥物水解延緩。

　　當 ZAZB<0(荷電相反)時，ε↘ ，k↗

　　進攻離子與藥物離子荷電不相同，采用介電常數(shù)低的溶劑，不能達到提高穩(wěn)定性的目的。

　　(4)離子強度的影響：

　　

　　式中，K為降解速度常數(shù);K0為溶液無限稀(μ=0)時的速度常數(shù)，μ為離子強度;ZAZB為溶液中藥物所帶的電荷。

　　離子強度對藥物降解速度的影響：相同電荷離子之間的反應(如藥物離子帶負電，受OH-催化降解)，加入鹽(離子強度μ增大)會使藥物降解反應速度增大。

　　相反電荷離子之間的反應(如藥物離子帶負電，受H+催化降解)，則離子強度增加，會使藥物降解反應速度降低。

　　藥物是中性分子，ZAZB=0，則μ ↗對K無影響。

　　(5)表面活性劑的影響：一些容易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性增加，這是因為表面活性劑在溶液中形成膠束，苯佐卡因增溶于膠束中，在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻礙0H-進入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。但要注意，加入表面活性劑的濃度必須在臨界膠束濃度以上，否則起不到增加穩(wěn)定性的作用。此外，表面活性劑有時反而使某些藥物分解速度加快，如聚山梨酯80使維生素D穩(wěn)定性下降。

　　(6)處方中基質(zhì)或賦形劑的影響

影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素不包括（�。� 　　A.pH值 　　B.廣義酸堿催化 　　C.光線 　　D.溶劑 　　E.離子強度
	『正確答案』C

　　2.外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

　　(1)溫度的影響： Arrhenius方程描述了溫度與反應速度之間的定量關系，即隨著溫度升高，反應速度常數(shù)增大。它是藥物穩(wěn)定性預測的主要理論依據(jù)。

　　(2)光線的影響

　　(3)空氣(氧)的影響

　　(4)金屬離子的影響：微量金屬離子對自氧化反應有明顯的催化作用

　　(5)濕度和水分的影響

　　(6)包裝材料的影響

　　影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素

　　1.處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

　　(1)pH的影響

　　(2)廣義酸堿催化的影響

　　(3)溶劑的影響

　　(4)離子強度的影響：

　　(5)表面活性劑的影響

　　(6)處方中基質(zhì)或賦形劑的影響

　　2.外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響

　　(1)溫度的影響

　　(2)光線的影響

　　(3)空氣(氧)的影響

　　(4)金屬離子的影響：微量金屬離子對自氧化反應有明顯的催化作用

　　(5)濕度和水分的影響

　　(6)包裝材料的影響

　　(三)藥物制劑穩(wěn)定化方法

　　1.控制溫度

　　2.調(diào)節(jié)pH

　　3.改變?nèi)軇?/P>

　　4.控制水分及濕度

　　5.遮光

　　6.驅(qū)逐氧氣

　　7.加入抗氧劑或金屬離子絡合劑

　　8.穩(wěn)定化的其他方法

　　(1)改進劑型或生產(chǎn)工藝：①制成固體制劑②制成微囊或包合物③采用直接壓片或包衣工藝

　　(2)制備穩(wěn)定的衍生物

　　(3)加入干燥劑及改善包裝

　　(四)藥物穩(wěn)定性試驗方法

　　1.影響因素試驗

　　是在高溫、高濕、強光的劇烈條件下考察

　　2.加速試驗

　　加速試驗法是以化學動力學理論為依據(jù)的。

　　3.長期試驗(留樣觀察法)

　　(五)藥品有效期

對于藥物降解，常用降解10%所需的時間，稱為十分之一衰期，記作t0.9，通常定義為有效期。恒溫時，

　　

　　藥品標簽中的有效期應當按照年、月、日的順序標注，年份用四位數(shù)字表示，月、日用兩位數(shù)表示。其具體標注格式為“有效期至XXXX年XX月”或者“有效期至XXXX年XX月XX日”;也可以用數(shù)字和其他符號表示為“有效期至XXXX.XX.”或者“有效期至XXXX/XX/XX”等。

　　有效期若標注到日，應當為起算日期對應年月日的前一天，若標注到月，應當為起算月份對應年月的前一月。

　　例如藥品生產(chǎn)日期為2004年10月20日，有效期兩年，則有效期標注為“有效期至：2006年10月19日”，對于患者來說將有效期標注到年、月、日比只標注到年、月容易理解和判斷藥品具體的失效日期。