第十二章 免疫耐受

　　(Immunologic Tolerance)

　　免疫耐受是指機(jī)體對(duì)抗原刺激表現(xiàn)為“免疫不應(yīng)答”的現(xiàn)象，即抗原不能激活T細(xì)胞和B細(xì)胞完成特異的正常免疫應(yīng)答的過程，不能產(chǎn)生正免疫應(yīng)答的相應(yīng)特異免疫效應(yīng)細(xì)胞，不能執(zhí)行正常免疫應(yīng)答效應(yīng)。免疫耐受具有免疫特異性，只對(duì)特定的Ag不應(yīng)答，對(duì)不引起免疫耐受的其他Ag仍能進(jìn)行良好的免疫應(yīng)答，因而在一般情況下，不影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的整體功能，這不同于免疫缺陷或藥物引起的對(duì)免疫系統(tǒng)的普遍抑制作用。免疫耐受的作用與正免疫應(yīng)答相反，但兩者均是免疫系統(tǒng)的重要功能。對(duì)自身Ag的耐受，才能避免發(fā)生自身免疫病，免疫系統(tǒng)才能得以集中力量執(zhí)行抗感染及抗腫瘤等防衛(wèi)功能。引起免疫耐受的抗原稱為耐受原(tolerogen)。

　　一、免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)

　　1945年，Owen首先發(fā)現(xiàn)一對(duì)異卵雙胎的小牛胎盤血管相互融合，血液自由交流，在血循環(huán)中都同時(shí)存在兩種異型紅細(xì)胞，他稱這種個(gè)體為血型嵌合體(blood group chimera)。認(rèn)為共胎盤的雙生牛在胎兒時(shí)期通過胎盤發(fā)生血液交換，因而在成長時(shí)，一個(gè)個(gè)體的血液中 輸入另一個(gè)個(gè)體的紅細(xì)胞而不發(fā)生溶血反應(yīng)。這是由于在沒有出生前，胎牛A與胎牛B的細(xì)胞已有接觸，這樣A和B就相互將另一個(gè)的紅細(xì)胞作為自身對(duì)待，而不產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，這頭小牛長成以后，可接受另一頭小牛的皮膚移植而不發(fā)生排斥反應(yīng)。后來，用人工方法使兩個(gè)個(gè)體在胚胎時(shí)期進(jìn)行抗原交流，同樣亦可獲得如上述小牛那樣的免疫耐受性。但是胎盤分離的雙生小牛卻互相發(fā)生排斥反應(yīng)。

　　一般說，機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)育愈不成熟，它對(duì)特定抗原產(chǎn)生耐受性也愈容易，如在胚胎期或新生期淋巴細(xì)胞的發(fā)育處于尚未成熟的階段，這段時(shí)期，接觸了某種抗原，會(huì)形成免疫耐受，那么，出生后就可能對(duì)對(duì)這種抗原不產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)。這種免疫耐受性建立的可能性已被大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

　　1953年，Medawar等，將CBA系黑鼠的淋巴細(xì)胞接種至胚胎期的A系白鼠，或接種新生的A系白鼠，A系白鼠產(chǎn)生了免疫耐受，發(fā)育成熟后能接受CBA系黑鼠的植皮，植皮長期活存而不被排斥。1962年，Dresser發(fā)現(xiàn)，不但新生期和胚胎期的動(dòng)物可以人工誘導(dǎo)免疫耐受，成年動(dòng)物用去凝集的可溶性蛋白，也可誘導(dǎo)免疫耐受。

　　動(dòng)物免疫系統(tǒng)不能對(duì)自身組織成分發(fā)生反應(yīng)的自然免疫耐受性是后天獲得的，不是天生固有的。機(jī)體的任何組織中都帶有某些獨(dú)特的組織特異性抗原，發(fā)育中的免疫系統(tǒng)必須經(jīng)過“訓(xùn)練”來識(shí)別它們是屬于自身的。1967年，有些研究者將一只幼樹蛙的腦下垂體切除，于是在幼蛙免疫系統(tǒng)的成熟過程中，體內(nèi)就不存在腦下垂體的特異性抗原。將取下的腦下垂體在極低溫度下保存活力，移植到免疫系統(tǒng)未成熟的另一幼蛙的皮膚下。待兩只幼蛙成熟后，將被移植進(jìn)去的腦下垂體植回原來的(即第一只)幼蛙體內(nèi)，結(jié)果它被識(shí)別為外來物而遭到排斥。如第一只幼蛙去除的只是半個(gè)腦下垂體，當(dāng)這半個(gè)腦下垂體移到另一只幼蛙再植回時(shí)，卻不受排斥。顯然免疫系統(tǒng)是能夠?qū)ψ陨砦镔|(zhì)起反應(yīng)的，但一般因?yàn)槭堋坝?xùn)練”而不起反應(yīng)。

　　二、免疫耐受的分類及發(fā)生機(jī)理

　　(一) 免疫耐受的分類

　　免疫耐受按其形成時(shí)期不同，分為中樞免疫耐受和外周免疫耐受。

　　中樞免疫耐受是指動(dòng)物在胚胎期及T細(xì)胞與B細(xì)胞在發(fā)育、成熟過程中，遇自身Ag所形成的耐受。外周免疫耐受是指T細(xì)胞及B細(xì)胞，遇內(nèi)源性或外源性Ag時(shí)，不產(chǎn)生免疫應(yīng)答。兩類免疫耐受的誘因及形成機(jī)制是不同的。

　　(二) 免疫耐受的發(fā)生機(jī)理

　　關(guān)于免疫耐受的發(fā)生機(jī)理，曾有各種學(xué)說和理論加以解釋，但目前尚無一種學(xué)說和理論可以完善地解釋各種免疫耐受現(xiàn)象。隨著基礎(chǔ)免疫學(xué)的發(fā)展，不斷提出新的觀點(diǎn)來闡述各種免疫耐受現(xiàn)象。事實(shí)上，誘導(dǎo)免疫耐受發(fā)生的因素不止一種，而是多種�，F(xiàn)將有代表性的幾種觀點(diǎn)介紹如下：

　　1.克隆丟失學(xué)說(clonal deletion theory)

　　1959年，Burnet提出獲得性免疫的克隆選擇學(xué)說(clonal selection theory)。他認(rèn)為在胚胎期由于細(xì)胞高度分化，產(chǎn)生具有不同特異性的細(xì)胞株(或克隆)，各株細(xì)胞都帶有與各種相應(yīng)抗原決定簇起反應(yīng)的特異受體。當(dāng)這些細(xì)胞株在胚胎時(shí)期接觸了自身抗原，就會(huì)被消滅或失活，稱這些細(xì)胞株為“禁忌細(xì)胞株”(forbidden clone)，以后，機(jī)體不再與相應(yīng)的抗原起反應(yīng)，形成了自身耐受。

　　后來的證據(jù)表明，正常人和動(dòng)物體內(nèi)自身反應(yīng)的淋巴細(xì)胞克隆并未消失，例如，用自身甲狀腺球蛋白與弗氏完全佐劑一起免疫動(dòng)物，就可以誘導(dǎo)出抗自身甲狀腺球蛋白的抗體，形成自身免疫性甲狀腺炎。Fernadez等證明，正常牛的脾細(xì)胞在體外經(jīng)LPS刺激后，可以產(chǎn)生抗自身紅細(xì)胞的抗體。這些現(xiàn)象都說明，正常機(jī)體內(nèi)存在著針對(duì)自身成分的淋巴細(xì)胞，只不過通常是處于某種抑制狀態(tài)。

　　針對(duì)上述事實(shí)，又有下述克隆流產(chǎn)學(xué)說的產(chǎn)生。

　　2.克隆流產(chǎn)學(xué)說(clonal abortion theory)

　　也稱克隆滅活學(xué)說或克隆無能學(xué)說(clonal anergy theory)，這是Nossal(1974)對(duì)上述克隆丟失學(xué)說的一種修正。他認(rèn)為在B細(xì)胞發(fā)育早期或不成熟階段，其表面常未出現(xiàn)識(shí)別抗原的受體SmIg，如在此時(shí)接觸自身抗原，就會(huì)影響其進(jìn)一步成熟而被滅活。后來有人進(jìn)行了補(bǔ)充，認(rèn)為B細(xì)胞發(fā)育的早期可稱為第一階段，這時(shí)B細(xì)胞還未成熟，表面只有SmIgM，如果在這一階段抗原與細(xì)胞表面的SmIgM結(jié)合，則細(xì)胞發(fā)育受阻，而產(chǎn)生耐受性。但這種耐受的B細(xì)胞并未死亡，只是抗原受體表達(dá)受阻而已。

　　3.T抑制細(xì)胞的作用

　　Ts細(xì)胞在免疫耐受形成和維持中的重要作用，當(dāng)前已受到重視。20世紀(jì)80年代初期即有報(bào)道Ts細(xì)胞參與新生期及成年期動(dòng)物免疫耐受的建立。Ts細(xì)胞的抑制作用是特異的，它可能是通過阻止抗原遞呈，阻斷Th細(xì)胞的功能，抑制B細(xì)胞分化為抗體形成細(xì)胞等機(jī)制，誘導(dǎo)T、B細(xì)胞發(fā)生免疫耐受。

　　4.獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的作用

　　獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)在免疫調(diào)節(jié)中的作用已被公認(rèn)，其可能的機(jī)制為：①細(xì)胞膜上具有獨(dú)特型決定簇的細(xì)胞可被抗獨(dú)特型(抗id)抗體特異的破壞，大量抗id抗體能造成獨(dú)特型陽性B細(xì)胞耗盡;②抗獨(dú)特型抗體可作用于T、B細(xì)胞上的獨(dú)特型抗原決定簇，使T、B細(xì)胞發(fā)生耐受;③大量抗id抗體的存在，可誘導(dǎo)Ts細(xì)胞去抑制體液免疫應(yīng)答;④在免疫應(yīng)答過程中產(chǎn)生的自身抗id抗體還可與B細(xì)胞上的抗原受體結(jié)合，而抑制抗體產(chǎn)生。