第二節(jié) MHC的多態(tài)性

　　一、多態(tài)性(polymorphism )的基本概念

　　1. polymorphism(多態(tài)性)

　　指一個基因座位上存在多個等位基因(allele) 。(如同血型A、B、O型基因)

　　MHC是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)。

　　多態(tài)性是一個群體概念，指群體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。

　　MHC基因是復等位基因，某一座位的MHC基因在不同個體是不同的。

　　截至2006年7月，已確定的MHC等位基因總數(shù)達到2641個。等位基因數(shù)最多的MHC B座位有805個，而DRB1有527個。

　　于一個個體，每個基因座位上都有兩個分別來自父母的等位基因(一對同源染色體)，這種組合是隨機的，并且為共顯性表達(表型)。

　　故非親緣關系個體擁有的兩個B座位等位基因如果是從包含805個基因的多態(tài)性中隨機取樣，則相同的機會必然不高。同樣，同一個體同一細胞上的兩個B座位基因及其產(chǎn)物也很難相同。

　　2. HLA等位基因及抗原的分類與命名

　　(1)統(tǒng)一命名原則：

　　以*為界，*之前為基因座位，*之后為等位基因(編號)。

　　如HLA-A*0103、HLA-DRB1*1102等。

　　(2)不同等位基因及其產(chǎn)物在結(jié)構(gòu)上存在差異，主要表現(xiàn)在抗原結(jié)合槽的氨基酸殘基的組成和序列不同，故Ⅰ類分子的α1和α2，Ⅱ類分子的α1和β1是其多態(tài)區(qū)。

　　(3)采用PCR技術(shù)針對性地擴增相應的基因片段后，通過測序或特異性探針雜交，確定不同個體的等位基因特異性，找出屬于某個體的12種Ⅰ、Ⅱ類分子的編碼基因，稱為HLA基因分型(genotyping)。

　　這對尋找合適的①器官移植供、受體，②分析疾病易感基因、③法醫(yī)學親子等身份鑒定是十分重要的。

　　二、連鎖不平衡和單體型

　　(1)連鎖不平衡現(xiàn)象：

　　HLA不同基因座位的各種等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn)。按照隨機分配的規(guī)律，兩個特定等位基因型別同時出現(xiàn)在一條染色體上的頻率應為各等位基因頻率之乘積。

　　但實際并非如此，已發(fā)現(xiàn)某些基因比其他基因更多(或更少)地連鎖在一起，

　　HLA-DRB1*0901和DQB1*0701在北方漢族人群中的頻率分別為15.6%和21.9%，這兩個基因同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率應為二者的乘積(0.156×0.219=0.034)，即3 .4%，而實際上它們在一個單體型中出現(xiàn)的頻率為11.3%。這就是“連鎖不平衡”。即：

　　分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率。

　　(2)由此引出單體型(haplotype)的概念——

　　染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。

　　連鎖不平衡使某些單體型在群體中可呈現(xiàn)較高的頻率，能顯示人種和地理族(ethnic group)的群體基因特點。如：中國漢族人中具有特征性的HLA單體型有

　　A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23、

　　A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3等。

　　連鎖不平衡有助于從無血緣關系的人群中尋找HLA相匹配的器官移植供者。

　　• 附：單體型遺傳方式——連鎖在一條染色體上的等位基因的組合構(gòu)成一個單體型(相當于單倍型)。在遺傳過程中，HLA單體型作為一個完整的遺傳單位由親代傳到子代。

　　• 親代與子代之間，必然有一個單體型相同。

　　同一父母的兄弟姐妹，比較其單體型只會有三種可能性：

　�、偻耆�相同，機率25%

　�、谕耆�不同，機率25%

　�、垡粋�單體型相同，機率50%

　　無關人群中兩個單體型所有等位基因完全相同的概率極小(同卵雙生者相同)。這些特征使得HLA系統(tǒng)成為人體中多態(tài)性最豐富的系統(tǒng)。也使每個個體所具有的HLA成為其特有的生物學“身份證”，即“個體性標志”。

　　(3)HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義

　　多態(tài)性主要為經(jīng)典的Ⅰ類基因和Ⅱ類基因所有，這與它們的產(chǎn)物參與Ag提呈有關。由于不同的MHC等位基因的產(chǎn)物可以提呈不同的Ag肽，誘發(fā)出特異性和強度不同的免疫應答，MHC的多態(tài)性從基因儲備上造成了對Ag(病原體)入侵反應性和易感性不同的個體。

　　這一現(xiàn)象的群體效應，是賦予物種極大地應變能力。使之能對付多變的環(huán)境條件及各種病原體的侵襲。這是MHC高度多態(tài)性具有強大生命力的體現(xiàn)，是長期自然選擇的結(jié)果。