第二節(jié) 磺胺類藥和甲氧芐啶

　　磺胺類(sulfonamides)發(fā)現(xiàn)于1935年，具有對(duì)位氨基苯磺酰胺基本結(jié)構(gòu)，是最早用于治療全身性細(xì)菌感染的有效合成藥，具有抗菌譜廣、性質(zhì)穩(wěn)定、使用方便、易于生產(chǎn)、價(jià)廉，且對(duì)流腦、鼠疫有顯著療效等優(yōu)點(diǎn)。特別是20世紀(jì)70年代中期，甲氧芐啶和磺胺類藥的聯(lián)合應(yīng)用及復(fù)方制劑的面世，增強(qiáng)了抗菌作用，擴(kuò)大了應(yīng)用范圍。所以磺胺類藥仍被認(rèn)為是有價(jià)值的抗菌藥而受到應(yīng)有的重視。

　　細(xì)菌生長繁殖過程中需要葉酸參與，對(duì)磺胺藥敏感的細(xì)菌不能直接利用周圍環(huán)境中的葉酸，只能利用對(duì)氨苯甲酸(paraminobenzoic acid，PABA)、二氫蝶啶、L-谷氨酸在菌體內(nèi)二氫葉酸合成酶的催化下形成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase)的作用還原成四氫葉酸。后者是一碳基團(tuán)轉(zhuǎn)移酶的輔酶，參與核酸的合成。磺胺藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與PABA極其相似，通過與PABA競爭性抑制二氫葉酸合成酶(dihydrofolate synthetase)，阻礙二氫葉酸的形成，從而影響核酸的合成，最終抑制細(xì)菌的生長繁殖(圖35-3)。

　　根據(jù)上述作用機(jī)制，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意：①PABA對(duì)二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺藥大5000-15000倍，所以使用磺胺藥時(shí)，必須用足夠的劑量和療程，首劑加倍量，使血藥濃度迅速達(dá)到有效抑菌濃度。②膿液及壞死組織中含有大量的PABA，可減弱磺胺藥的抗菌作用，所以用于局部感染時(shí)應(yīng)先清創(chuàng)排膿。③局麻藥普魯卡因因體內(nèi)分解產(chǎn)生PABA、酵母片和中藥神曲內(nèi)含PABA，會(huì)減弱磺胺的療效，不宜同用。④能利用外源性葉酸的細(xì)菌對(duì)磺胺藥不敏感。⑤人體可直接從食物中攝取葉酸而無需自身合成，因此對(duì)人體葉酸代謝沒有影響。⑥與TMP合用可雙重阻斷細(xì)菌葉酸代謝，使抗菌活性明顯增多，多與TMP合用。

　　【體內(nèi)過程】

　　1.吸收 用于全身性感染類的磺胺藥口服吸收快而完全，2-4h血藥濃度達(dá)到高峰;用于腸道感染類的磺胺藥口服不吸收，在腸內(nèi)保持高濃度，經(jīng)解離恢復(fù)游離氨基后出現(xiàn)抗菌作用。

　　2.分布 吸收后廣泛分布于全身個(gè)細(xì)胞及體液中，以肝、腎中濃度較高�？赏高^血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，腦膜炎時(shí)可達(dá)血藥濃度的90%;也可通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。但不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液。

　　3.代謝 磺胺藥主要在肝臟經(jīng)乙�；�代謝為無活性代謝產(chǎn)物，其代謝產(chǎn)物在中性或酸性環(huán)境中易析出結(jié)晶而損傷腎臟。各種磺胺藥的乙�；�程度不一。磺胺藥尚有一小部分在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效。

　　4.排泄 磺胺藥以原型及其代謝產(chǎn)物由腎臟排出，其排泄速度與腎小管重吸收和血漿蛋白結(jié)合率有關(guān);少量從膽汁、乳汁、唾液、支氣管分泌排出;部分脂溶性高的藥物易經(jīng)腎小管重吸收。腎功能障礙時(shí)，磺胺及其代謝產(chǎn)物可在體內(nèi)積聚;也可因腎臟排出緩慢而增強(qiáng)乙�；�作用，導(dǎo)致毒性加大�？诜�難吸收的磺胺藥主要經(jīng)腸道排出。

　　【藥理作用】磺胺藥是廣譜抑菌劑，對(duì)大多數(shù)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌、部分放線菌及沙眼衣原體、弓形體、瘧原蟲等病原體均有較好的抗菌活性，但對(duì)病毒、螺旋體、支原體、立克次體無效，甚至可促進(jìn)立克次體生長�；前访茁『突前粪奏ゃy鹽對(duì)銅綠假單胞菌有效。

　　【耐藥性】細(xì)菌對(duì)磺胺類的耐藥性可通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)移或隨機(jī)突變產(chǎn)生，其耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)制為：①某些抗藥菌株的二氫葉酸合成酶對(duì)磺胺類的親和力降低。②某些抗藥菌株對(duì)磺胺通透性降低。③被大量產(chǎn)生的天然底物PABA所抵消。

　　因此應(yīng)用磺胺時(shí)必須注意嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥、使用足夠的劑量和療程，或與TMP合用來增強(qiáng)療效及延緩耐藥性的發(fā)生。

　　【臨床應(yīng)用】根據(jù)磺胺類藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和臨床用途分為治療全身感染藥物、治療腸道感染藥物和外用藥物三類。治療腸道感染的藥物口服不易吸收，腸道濃度高。治療全身感染的藥物口服易吸收，t1/2<10h的是短效類，t1/2在10-24h的是中效類，t1/2>24h的是長效類。常用藥物特點(diǎn)與臨床應(yīng)用見表35-1.

　　表35-1 磺胺藥物分類、常用藥物特點(diǎn)與臨床應(yīng)用

　　【不良反應(yīng)】

　　1.腎損害 可出現(xiàn)結(jié)晶尿、血尿和管型尿，以SD常見。同服碳酸氫鈉堿化尿液和適當(dāng)增加飲水，可以減少尿液中結(jié)晶析出和降低藥物濃度而預(yù)防腎損害�；前樊悙哼蚝突前芳讗哼蛟谀蛞褐械乃�溶性高于磺胺嘧啶，不易產(chǎn)生結(jié)晶尿。

　　2.過敏反應(yīng) 常見皮疹、藥熱、多形性紅斑、血管神經(jīng)性水腫等，局部用藥易發(fā)生，在服用長效制劑時(shí)更常見。用藥前應(yīng)詢問過敏史。

　　3.血液系統(tǒng)反應(yīng) 可見粒細(xì)胞減少和血小板減少;6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏的患者易引起溶血性貧血。

　　4.肝損害 可出現(xiàn)黃疸、肝功能減退，嚴(yán)重者可發(fā)生急性肝壞死。肝功能損害者應(yīng)避免使用。

　　5.其他 惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、嗜睡等，駕駛員和高空作業(yè)者禁用;新生兒服用磺胺藥后，該藥能從血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)置換出膽紅素，使血液中游離的膽紅素增加，導(dǎo)致新生兒黃疸，所以不宜用于新生兒、2歲以下的嬰兒及臨產(chǎn)前的孕婦。

　　【藥物相互作用】由于磺胺類能從血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)上取代其他藥物，所以能增強(qiáng)甲苯磺丁脲的降血糖作用、華法林的抗凝血作用和甲氨蝶呤的毒性。

　　甲氧芐啶

　　甲氧芐啶(trimethoprim，TMP)是一個(gè)強(qiáng)大的細(xì)菌二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reducease)抑制劑。

　　【藥理作用】抗菌譜與磺胺類相似，但抗菌作用較強(qiáng)，單用易產(chǎn)生耐藥性�？咕鷻C(jī)制是抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸的合成和利用。TMP與磺胺藥合用，可使細(xì)菌的四氫葉酸的合成受到雙重阻斷，使磺胺藥的抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用，并延緩耐藥性的產(chǎn)生，且對(duì)磺胺藥已耐藥的菌株也有抑制作用。此外，TMP還可增強(qiáng)其他抗生素(如四環(huán)素、慶大霉素、紅霉素等)抗菌作用。

　　【臨床應(yīng)用】常與SMZ或SD合用或制成復(fù)方制劑，用于敏感細(xì)菌引起的各種感染。

　　【不良反應(yīng)】可引起惡心、過敏性皮疹等;大劑量長期用藥或原有葉酸缺乏(營養(yǎng)性或吸收不良、孕婦等)可出現(xiàn)輕度可逆性血象變化，如白細(xì)胞減少、血小板減少、巨幼紅細(xì)胞性貧血。嚴(yán)重者可用四氫葉酸治療。嚴(yán)重肝、腎功能不良、骨髓造血功能不全者、孕婦、新生兒不宜使用。