五、乳濁液型液體制劑

　　(一)乳濁液型液體制劑的特點(diǎn)與分類

　　乳劑由水相(W)、油相(O)和乳化劑組成，三者缺一不可。根據(jù)乳化劑的種類、性質(zhì)及相比形成水包油(0/W)

　　型或油包水(W/0)型，也可制備復(fù)乳，如W/0/W型或0/W/0型;

　　聯(lián)想：W為Water(英文意思水)的首字母

　　O為Oil 油的首字母。

　　(二)乳劑的穩(wěn)定性及其影響因素

　　1.乳劑的不穩(wěn)定現(xiàn)象

　　乳劑屬熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的非均相體系，由于分散體系及外界條件的影響常常出現(xiàn)分層、絮凝、轉(zhuǎn)相、

　　合并、破裂和酸敗等不穩(wěn)定現(xiàn)象。

　　(1)分層：乳劑在放置過(guò)程中，乳滴逐漸聚集在上層或下層的現(xiàn)象，稱為分層或乳析。

　　(2)絮凝：由于ζ電位降低促使液滴聚集，出現(xiàn)乳滴聚集成團(tuán)的現(xiàn)象，稱為絮凝。

　　(3)轉(zhuǎn)相：由0/W型乳劑轉(zhuǎn)變?yōu)閃/0型乳劑或出現(xiàn)相反的變化稱為轉(zhuǎn)相。

　　(4)破裂：分散相乳滴合并且與連續(xù)相分離成不相混溶的兩層液體的現(xiàn)象稱為破裂。乳劑破裂是不可逆的，一旦

　　發(fā)生就不能恢復(fù)到原來(lái)均勻的狀態(tài)。

　　(5)酸�。喝閯┦芡饨缫蛩丶拔⑸�物作用，使體系中油相或乳化劑發(fā)生變質(zhì)的現(xiàn)象稱為酸敗。

　　2.影響乳劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化措施

　　(1)乳化劑的性質(zhì)：適宜HLB值的乳化劑是乳劑形成的關(guān)鍵。(2)乳化劑的用量。3)分散相的濃度。(4)

　　分散介質(zhì)的黏度。(5)乳化及貯藏時(shí)的溫度。(6)制備方法及乳化器械。(8)其他：微生物的污染等。

　　六、混懸液型液體制劑

　　(一)混懸型液體制劑的特點(diǎn)

　　適宜制成混懸型液體制劑的藥物有：需制成液體制劑供臨床應(yīng)用的難溶性藥物;為了發(fā)揮長(zhǎng)效作用或?yàn)榱颂岣?/P>

　　在水溶液中穩(wěn)定性的藥物。但劇毒藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸液。

　　(二)常用附加劑

　　包括助懸劑、潤(rùn)濕劑、絮凝劑和反絮凝劑等。

　　1.潤(rùn)濕劑：吐溫類、司盤(pán)類表面活性劑等。

　　2.助懸劑

　�、俚头肿又鷳覄�，如甘油、糖漿劑等。

　�、诟叻肿又鷳覄�，阿拉伯膠;西黃蓍膠;瓊脂;海藻酸鈉;甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、

　　聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。

　　③硅酸類，如膠體二氧化硅、硅酸鋁、硅皂土等。

　　3.絮凝劑與反絮凝劑

　　如枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及一些氯化物等。

　　三)影響混懸型液體制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化措施

　　混懸型液體制劑為動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系及熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。

　　穩(wěn)定化措施：微粒間的排斥力與吸引力、混懸粒子的沉降、微粒增長(zhǎng)與晶型的轉(zhuǎn)變、溫度的影響

　　七、液體制劑的質(zhì)量要求(了解)

　　第六節(jié) 注射劑

　　一、注射劑的特點(diǎn)與分類

　　(一)注射劑的特點(diǎn)

　　注射劑藥效迅速，作用可靠，適用于不宜口服的藥物，或不能口服給藥的病人，可以產(chǎn)生局部定位或延長(zhǎng)藥

　　效的作用。有些注射液可用于疾病診斷。但注射劑使用不便，注射疼痛;其質(zhì)量要求高，制備過(guò)程復(fù)雜，需要特

　　定的條件與設(shè)備，成本較高;一旦注入機(jī)體，其生理作用難以逆轉(zhuǎn)，若使用不當(dāng)極易發(fā)生危險(xiǎn)等。

　　(二)注射劑的分類

　　注射劑可分注射液、注射用無(wú)菌粉末和注射用濃溶液。

　　1.注射液：供靜脈滴注用的大體積(除另有規(guī)定外，一般不小于 100ml)注射液，又稱為輸液。中藥注射劑

　　一般不宜制成混懸型注射劑。

　　2.注射用無(wú)菌粉末：以冷凍干燥法制備的生物制品注射用無(wú)菌粉末，也可稱為注射用凍干制劑。

　　3.注射用濃溶液

　　二、熱原

　　(一)來(lái)源及致熱特點(diǎn)：熱原系指注射后能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。藥劑學(xué)上的“熱原”通常是

　　指細(xì)菌性熱原，是微生物的代謝產(chǎn)物或尸體，注射后能引起特殊的致熱反應(yīng)。大多數(shù)細(xì)菌和許多霉菌甚至病毒均

　　能產(chǎn)生熱原，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。內(nèi)毒素是產(chǎn)生熱原反應(yīng)的最主要致熱物質(zhì)。其中脂

　　多糖(Lps)是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的致熱活性。

　　(二)熱原的基本性質(zhì)

　　1.耐熱性;2.水溶性;3.不揮發(fā)性;4.濾過(guò)性;5.被吸附性;6.其他性質(zhì)：熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，也能

　　被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過(guò)氧化氫等破壞，超聲波及某些表面活性劑也能使之失活。

　　(三)污染熱原的途徑與去除方法

　　1.污染熱原的途徑

　　(1)溶劑：是熱原污染的主要途徑;(2)原輔料

　　(3)容器、用具、管道與設(shè)備;(4)制備過(guò)程;(5)臨床應(yīng)用過(guò)程。

　　2.去除熱原的方法

　　(1)高溫法：耐熱器具潔凈干燥后于250℃加熱30分鐘以上可破壞熱原。

　　(2)酸堿法：玻璃容器可采用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉溶液處理破壞熱原。

　　(3)吸附法：活性炭具有較強(qiáng)的吸附熱原作用，同時(shí)兼有助濾、脫色作用。此外，活性炭與白陶土合用也可

　　除去熱原。

　　(4)離子交換法：強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂可吸附除去溶劑中的熱原。

　　(5)凝膠濾過(guò)法

　　(6)超濾法：在常溫條件下，相對(duì)分子質(zhì)量較大的熱原能被超濾膜截留除去。

　　(7)反滲透法：選用三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜進(jìn)行反滲透可除去熱原。

　　三、注射劑的溶劑

　　(一)制藥用水的種類及應(yīng)用

　　制藥用水因其使用的范圍不同而分為飲用水、純化水、注射用水及滅菌注射用水。制藥用水的原水通常為飲

　　用水。

　　1.飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，飲用水可用于藥材凈制時(shí)的漂洗、制藥用具的粗洗用水。除另有

　　規(guī)定外，也可作為飲片的提取溶劑。

　　2.純化水：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水，不含任何附加劑。

　　純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水;可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶

　　劑;也用作非滅菌制劑所用飲片的提取溶劑。口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑;非滅菌制劑用器具的精洗用

　　水。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。

　　3.注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得到的水，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。注射用水可作為配制注射劑、滴眼

　　劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗。

　　4.滅菌注射用水：為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，不含任何添加劑。主要用于注射用滅菌粉末的

　　溶劑或注射劑的稀釋劑。

　　(二)注射用水與注射用油的質(zhì)量要求

　　1.注射用水的質(zhì)量要求：pH應(yīng)為5.0～7.0;

　　2.注射用油的質(zhì)量要求：主要是大豆油，酸值應(yīng)不大于0.2;皂化值應(yīng)為188～195，碘值應(yīng)為126～140。

　　四、注射劑的附加劑

　　(―)増加藥物溶解度的附加劑及其應(yīng)用

　　常用附加劑有增溶劑、助溶劑，或使用混合溶劑。

　　除另有規(guī)定外，供靜脈用的注射液，慎用增溶劑;椎管內(nèi)注射用的注射液，不得添加增溶劑。

　　常用增溶劑為聚山梨酯80、膽汁等;常用的潛溶劑有丙二醇、甘油、聚乙二醇300或400。

　　(二)防止藥物氧化的附加劑及其應(yīng)用

　　1.抗氧劑：抗壞血酸(維生素C)、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等。

　　其中亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉常用于偏堿性藥液，亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉常用于偏酸性藥液。

　　2.惰性氣體：常用的惰性氣體有二氧化碳和氮?dú)狻?3.金屬離子絡(luò)合劑：乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺

　　四乙酸鈉(EDTA-Na2)等。

　　(三)調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑及其應(yīng)用

　　凡與血漿、淚液滲透壓相同的溶液稱為等滲溶液。大量注入低滲溶液會(huì)導(dǎo)致溶血，因此大容量注射液應(yīng)調(diào)節(jié)滲

　　透壓。常用的調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑有氯化鈉、葡萄糖等。調(diào)節(jié)方法有冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法。

　　1.冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法

　　血漿冰點(diǎn)為-0.52℃，根據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液其冰點(diǎn)降低到-0.52℃，即與血漿等滲。

　　2.氯化鈉等滲當(dāng)量法

　　氯化鈉等滲當(dāng)量是指與1g藥物呈等滲的氯化鈉的克數(shù)，用E表示。

　　3.等滲溶液與等張溶液

　　等張溶液系指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液。

　　等滲溶液和等張溶液定義不同，等滲溶液不一定等張，等張溶液亦不一定等滲。必要時(shí)加入葡萄糖、氯化鈉

　　等調(diào)節(jié)成等張溶液。

　　(四)調(diào)整pH的附加劑及其應(yīng)用

　　注射劑的pH值一般要求在4.0～9.0之間，但同一品種注射劑的pH值允許差異范圍應(yīng)不超過(guò)2.0，大劑量輸

　　入的注射液pH值應(yīng)近中性。常用的調(diào)節(jié)pH值的附加劑有鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、磷酸

　　氫二鈉、磷酸二氫鈉等。

　　(五)抑制微生物增殖的附加劑及其應(yīng)用

　　多劑量包裝的注射液可加適宜的抑菌劑。

　　靜脈給藥與腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用的注射液均不得加抑菌劑。

　　常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。

　　(六)減輕疼痛的附加劑及其應(yīng)用：常用的止痛劑有三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等。

　　五、中藥注射劑的半成品

　　中藥注射用半成品通常包括從中藥飲片中提取的有效成分、有效組分組合物及提取物等。

　　以有效成分制成的中藥注射劑，其有效成分的純度應(yīng)達(dá)到90%以上;結(jié)構(gòu)明確成分的含量應(yīng)不低于總固體量

　　的60%。

　　六、輸液劑、乳狀液型注射液與中藥注射用無(wú)菌粉末

　　(一)輸液劑的特點(diǎn)與分類

　　1.輸液劑的特點(diǎn)：系指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量(一次給藥在100ml以上)注射液，臨床上多用于救治

　　危重和急癥病人。

　　2.輸液劑的分類：包括電解質(zhì)輸液、營(yíng)養(yǎng)輸液、膠體輸液和含藥輸液劑。

　　(二)乳狀液型注射液的特點(diǎn)與分類

　　乳狀液型注射液系指以脂溶性藥物(揮發(fā)油、植物油等)為原料，加入乳化劑和注射用水經(jīng)乳化制成的油/

　　水型或復(fù)合(水/油/水)型的可供注射給藥的乳狀液。

　　供靜脈注射用的乳狀液，簡(jiǎn)稱靜脈注射乳劑，因其具有對(duì)某些臟器的定向分布作用以及對(duì)淋巴系統(tǒng)的靶向性，

　　故可將抗癌藥物制成靜脈注射用乳劑以增強(qiáng)藥物與癌細(xì)胞親和力，提高抗癌療效。

　　乳狀液型注射劑應(yīng)穩(wěn)定，不得有相分離現(xiàn)象，不得用于椎管注射;靜脈用乳狀液型注射劑中乳滴的粒度 90%

　　應(yīng)在1μm以下，不得有大于5μm的乳滴。

　　(三)中藥注射用無(wú)菌粉末的特點(diǎn)與分類

　　1.中藥注射用無(wú)菌粉末的特點(diǎn)

　　適用于對(duì)熱敏感或在水中不穩(wěn)定的藥物，特別是對(duì)濕熱敏感的抗生素及生物制品。

　　2.中藥注射用無(wú)菌粉末的分類(了解)

　　七、注射劑的質(zhì)量要求

　　(一)注射劑生產(chǎn)與貯藏的有關(guān)規(guī)定

　　混懸型注射液不得用于靜脈注射或椎管內(nèi)注射;

　　無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原

　　(四)

　　第七節(jié) 眼用制劑

　　一、眼用制劑的特點(diǎn)與分類(了解)

　　二、眼用制劑的附加劑：(1)滲透壓調(diào)節(jié)劑：除另有規(guī)定外，眼用溶液劑應(yīng)與淚液等滲。洗眼劑屬于用量較

　　大的眼用制劑也應(yīng)盡可能與淚液等滲。常用滲透壓調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、硼酸、葡萄糖、硼砂等。(2)pH 調(diào)節(jié)劑：

　　常用的有磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液等。(3)抑菌劑：多劑量眼用制劑，應(yīng)加適當(dāng)抑菌劑。常用的抑菌劑有三

　　氯叔丁醇、硝酸苯汞、苯乙醇、羥苯乙酯等。(4)黏度調(diào)節(jié)劑：有甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。

　　(5)其他附加劑：根據(jù)藥物性質(zhì)和制備要求，還可加入增溶劑、助溶劑、抗氧劑等。

　　三、眼用制劑的質(zhì)量要求

　　(一)眼用制劑生產(chǎn)與貯藏的有關(guān)規(guī)定

　　除另有規(guī)定外，滴眼劑每個(gè)容器的裝量應(yīng)不超過(guò)10ml;洗眼劑每個(gè)容器的裝量應(yīng)不超過(guò)200ml;眼用半固體

　　制劑每個(gè)容器的裝量應(yīng)不超過(guò)5g;在啟用后最多可使用4周。

　　眼內(nèi)注射溶液、眼內(nèi)插入劑、供外科手術(shù)用和急救用的眼用制劑，均不得添加抑菌劑或抗氧劑或不適當(dāng)?shù)母?/P>

　　加劑。且應(yīng)采用一次性使用包裝。

　　(二)眼用制劑質(zhì)量檢査項(xiàng)目與要求(略)

　　四、眼用制劑中藥物吸收的途徑及影響吸收的因素

　　1.眼的藥物吸收途徑

　　眼的藥物吸收途徑主要有兩條：角膜和結(jié)合膜。

　　角膜吸收是眼局部用藥的有效吸收途徑。

　　藥物經(jīng)結(jié)合膜吸收是藥物進(jìn)入體循環(huán)的主要途徑。

　　2.影響眼用制劑中藥物吸收的因素

　　(1)藥物從眼瞼縫隙的損失

　　(2)藥物的外周血管消除

　　(3)眼用制劑的pH及藥物的pKa：完全解離或完全不解離的藥物不能透過(guò)完整的角膜。

　　(4)刺激性

　　(5)表面張力：滴眼劑的表面張力越小，越有利于滴眼劑與淚液的混合。

　　(6)黏度：增加黏度可使滴眼劑中藥物與角膜接觸的時(shí)間延長(zhǎng)，有利于吸收。