8.7.3 、F、F0值的意義

　　3.F與F0值 是驗證滅菌方法可*性的參數(shù)，具有簡單、準(zhǔn)確、靈敏的特點。

　　1)F值 是驗證干熱滅菌法滅菌效果的參數(shù)，其參比溫度是170℃;

　　2)F0值 是相當(dāng)于121℃熱壓滅菌時，殺滅容器中全部微生物所需要的時間。

　　8.7.4化學(xué)滅菌法

　　1.概念 用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。不能殺死芽胞，僅對繁殖體有效。目的在于減少微生物的數(shù)量，控制一定水平的無菌狀態(tài)。

　　8.7.5無菌操作法和無菌檢查法

　　3.適用范圍不耐熱的藥物制成注射劑、眼用溶液、眼用軟膏、皮試液等。

　　4.無菌檢查方法 1)直接接種法 2)薄膜濾過法

　　8.8注射劑的制備

　　8.8.1概述

　　1.注射劑的工藝流程 包括容器的處理、注射液的配制、濾過、灌封、滅菌、檢漏、質(zhì)量檢查、印字包裝等步驟。

　　注射劑的容器和處理方法 檢查一切割一圓口一安瓿的洗滌一干燥或滅菌

　　注射劑的制備流程 原輔料的準(zhǔn)備一配制一濾過一灌封一滅菌一質(zhì)量檢查

　　2.對環(huán)境潔凈度的要求

　　1)容器的干燥、滅菌應(yīng)在控制區(qū)內(nèi)進行;冷卻應(yīng)在潔凈內(nèi)進行。 2)注射液的精濾、灌裝、封口也應(yīng)在潔凈區(qū)內(nèi)進行。3)可滅菌的產(chǎn)品可在控制區(qū)操作。

　　8.8.2注射液的配制

　　2.配液的方法有濃配法和稀配法。

　　3.配液用注射用水的貯存時間不得超過12小時。

　　4.配液用的注射用油應(yīng)150℃~160℃1~2小時滅菌，冷卻后進行配制。

　　8.8.3注射液的濾過

　　注射液的濾器的種類與選擇

　　(1)垂熔玻璃濾器常作精濾或膜濾器前的預(yù)濾。 (2)砂濾棒、粗濾 (3)微孔濾膜器。常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚 四氟乙烯膜，濾膜孔徑在0.65-0.8μm者，作一般注射液的精濾使用，濾膜孔徑為O.3或0.22μm可做除菌過濾用。

　　8.8.4注射劑的灌封

　　1.灌封指的是灌裝和封口兩個步驟。這是注射劑生產(chǎn)中最關(guān)鍵的操作。灌封應(yīng)在同一間室內(nèi)進行，灌注后應(yīng)立即封口，以免污染。必須嚴(yán)格控制灌封室環(huán)境的潔凈度(如在潔凈區(qū)內(nèi)進行)。

　　2.封口的方法：拉封、頂封。封注射劑的玻璃安瓿要達到以下要求：玻璃安瓿應(yīng)無色透明，應(yīng)具有低膨脹系數(shù)、耐熱耐洗滌，有足夠的強度，有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，熔點較低，不得有氣泡。

　　3.某些不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在灌封前后需通入惰性氣體，以置換安瓿中的空氣。常用的惰性氣體有氮氣和二氧化碳。

　　注射液的機械灌封中可能出現(xiàn)的問題主要有：劑量不準(zhǔn)確、封口不嚴(yán)、出現(xiàn)大頭(鼓泡)、癟頭、焦頭等。

　　8.8.5注射劑的滅菌和檢漏

　　1.滅菌 注射劑灌封后應(yīng)盡快滅菌。從配液到滅菌必須在規(guī)定時間內(nèi)完成(一般12小時)。

　　要根據(jù)注射劑的性質(zhì)選擇滅菌方法與條件，既要保證滅菌完全，又要保證注射劑的質(zhì)量。不耐熱的品種，一般1~5ml安瓿可用流通蒸氣100℃ 30min滅菌;10~20ml安瓿100℃ 45min滅菌;對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品可適當(dāng)縮短時間，如維生素C、地塞米松磷酸鈉等，縮短為15min。凡耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃30分鐘熱壓滅菌。按F0值大于8驗證滅菌效果。

　　2.檢漏 一般應(yīng)用滅菌檢漏兩用滅菌器即可檢漏。

　　8.8.6注射劑的質(zhì)量檢查 包括澄明度檢查、熱原檢查、無菌檢查、含量測定、鑒別、pH值測定、毒性與刺激性試驗、降壓物質(zhì)檢查以及特定的檢查項目。

　　8.9輸液【掌】

　　1.概念 輸液指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量的注射劑。

　　2.質(zhì)量要求 輸液的質(zhì)量要求基本同安瓿劑，但更嚴(yán)格。對無菌、無熱原及澄明度這三項，更應(yīng)特別注意。1)無菌、無熱原。 2)澄明度要求更嚴(yán)格，還需作微粒檢查。 3)pH值盡量與血漿相等。 4)滲透壓應(yīng)等滲或偏高滲，不能用低滲溶液輸入靜脈內(nèi)。 5)輸液中不得添加抑菌劑和止痛劑。

　　3.輸液制備與注射劑基本一致

　　8.9.2營養(yǎng)輸液掌】

　　1.概念 將患者需要的各種營養(yǎng)成分(包括碳水化合物、脂肪、氨基酸、以及適量的電解質(zhì)、維生素、微量元素等)制成的供靜脈輸入體內(nèi)的大劑量的注射劑。

　　2.分類 按成分不同劃分

　　1)糖類 葡萄糖注射液 2)氨基酸類復(fù)方氨基酸注射液 3)脂肪類靜脈注射脂肪乳劑，植物油為主要成分，加乳化劑與注射用水制成O/W型乳劑。4)維生素和微量元素類

　　8.9.3血漿代用液掌】

　　1.概念 在大失血等應(yīng)急情況，用于擴充血容量、改善微循環(huán)的靜脈輸入體內(nèi)的大劑量的膠體型注射劑。具有代替血漿的作用，但不能代替全血。常見的品種有右旋糖酐注射液，按分子量不同分中分子量、低分子量、小分子量三種。羥乙基淀粉注射液(706代血漿)。

　　2.質(zhì)量要求除符合注射劑的質(zhì)量要求外，還應(yīng)不妨礙血型試驗;不妨礙紅細胞的攜氧功能;在血液循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)保留較長時間，但不得在臟器組織中蓄積。

　　8.10注射用無菌粉末

　　8.10.1概念 專供注射用的無菌粉末，簡稱粉針。使用前用無菌注射用水溶解。

　　8.10.2適用范圍 在水中不穩(wěn)定的藥物、不能在溶液中加熱滅菌的藥物，均須制成粉針。如抗生素類藥物、酶制劑、血漿等生物制劑。必須在無菌條件下進行。

　　8.10.3分類

　　1.注射用無菌分裝產(chǎn)品制備本類粉針的關(guān)鍵是原料藥物的精制，通過精制得到無菌粉末，在無菌條件下分裝即得。在水中特別不穩(wěn)定的藥物適合制成此類粉針。2.注射用冷凍干燥產(chǎn)品簡稱凍干制品。將藥物的除菌水溶液經(jīng)無菌分裝，并在無菌條件下冷凍干燥、封口而制得的產(chǎn)品。具有產(chǎn)品質(zhì)地疏松、溶解迅速、含水量低、劑量準(zhǔn)確等優(yōu)點。特別適合對溫度敏感的藥物。

　　冷凍干燥的工藝過程：測定產(chǎn)品的低共熔點一預(yù)凍一升華干燥一再干燥

　　8.11.2滲透壓的調(diào)節(jié)

　　與體液滲透壓相等的溶液為等滲溶液，如0.9%NaCl溶液。人體可耐受的滲透壓，肌肉注射為0.45%~2.7%的NaCl溶液的滲透壓，相當(dāng)于0.5~3個等滲濃度的溶液。

　　常用的調(diào)整方法如下：

　　1.冰點降低法計算將藥液調(diào)整為等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的量，可用下式計算：

　　0.52=a + b W

　　W：配成等滲溶液中需加等滲調(diào)節(jié)劑的量(%，g/ml)。 a：未經(jīng)調(diào)整的藥物溶液(1%)冰點下降攝氏度數(shù)(℃)。 b：1%等滲調(diào)節(jié)劑溶液的冰點下降攝氏度數(shù)(℃)，若用氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑，則b=0.58。

　　2.氯化鈉等滲當(dāng)量法與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉的量稱氯化鈉等滲當(dāng)量，用E表示，可按下式計算： 0.9%V=E W + X

　　X：藥物溶液中需加等滲調(diào)節(jié)劑的量，g; V：欲配制藥物溶液的體積，ml; E：1g藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量(可由表查得或測定); W：溶液中藥物的量，g。

　　8.11.3等滲溶液與等張溶液

　　1.等滲溶液 與血漿滲透壓相等的溶液。是一個物理化學(xué)的概念。等滲溶液也會產(chǎn)生溶血。

　　2.等張溶液 是指與紅細胞膜張力相等的溶液，是—個生物學(xué)概念。等張溶液不會產(chǎn)生溶血。

　　在新產(chǎn)品試制中，即使所配溶液為等滲溶液，應(yīng)進行溶血試驗，必要時調(diào)節(jié)成等張溶液。

　　8.12.4滴眼劑的附加劑

　　1.pH調(diào)節(jié)劑 常用緩沖液，如磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液等。

　　2.滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉、磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液。

　　3.抑菌劑對于多劑量裝的滴眼劑可加入抑菌劑。抑菌劑的作用要迅速、對眼無刺激。常用的有硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、羥苯酯類(尼泊金類)、山梨酸等。

　　4.粘度調(diào)節(jié)劑甲基纖維素(MC)、PVP、PVA等。合適的粘度在4.0~5.0cPa?s。

　　5.其他 與注射劑相似，有穩(wěn)定劑、增溶劑等。