第六節(jié)　 靶向 抗腫瘤藥

　　第一亞類 酪氨酸激酶抑制劑

　　一、藥理作用與臨床評價

　　(一)作用特點

　　酪氨酸激酶在細胞生長、增殖、分化中具有重要作用。酪氨酸激酶抑制劑——吉非替尼、厄洛替尼 ——阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細胞增殖。

　　適應證：非小細胞肺癌 。

　　(二)典型不良反應——最常見：皮膚毒性、腹瀉 。

　　二、用藥監(jiān)護

　　(1)皮膚毒性 ：皮疹、皮膚干燥和指甲異常。

　　避免日曬，涂抹潤膚露和含糖皮質(zhì)激素軟膏或口服氯苯那敏、阿司咪唑和氯雷他定。

　　(2)腹瀉 ：中、重度——口服洛哌丁胺。

　　(3)間質(zhì)性肺炎 ——罕見但可致命。

　　(4)無癥狀的肝臟轉(zhuǎn)氨酶AST及ALT升高。

　　第二亞類 單克隆抗體抗腫瘤藥（單抗藥）

　　―、藥理作用與臨床評價

　　(一)作用特點

　　最突出的優(yōu)點 ——選擇性“殺滅” ：

　　只對癌細胞 起作用而對正常體細胞幾乎沒有傷害，大幅降低毒副作用。

　　1.曲妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗

　　——機制：在癌細胞膜 外與生長因子競爭結(jié)合受體，阻斷信號傳遞過程——阻止癌細胞生長擴散。

　　A.曲 妥珠單抗——HER-2 過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 。

　　B.利 妥昔單抗——濾泡性中央型淋巴瘤（CD20） 。

　　C.西 妥昔單抗——與伊立替康（拓撲異構(gòu)酶I抑制劑） 聯(lián)用治療表達表皮生長因子受體(EGFR )的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 。

　　2.貝伐單抗

　　機制特殊：作用于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，阻止內(nèi)皮細胞增殖和新血管生成

　　——“餓死癌細胞TANG ”。

　　(二)典型不良反應

　　1.過敏樣反應，或其他超敏反應。

　　2.淋巴瘤患者——嚴重的細胞因子釋放綜合征或腫瘤溶解綜合征 。

　　3.西妥昔單抗——皮膚反應 (80%以上)，其中約15%癥狀嚴重。

　　二、用藥監(jiān)護

　　(一)用前盡可能先做基因篩査

　　表皮生長因子受體(YEGFR)過量、B淋巴細胞表面高表達CD20抗原、雌激素受體陽性(ER)——先化療，使腫瘤細胞凋亡，再使用單抗藥。

　　1.曲 妥珠單抗、西妥昔單抗——人表皮生長因子受體-2(HER-2)的單克隆抗體。HER-2在乳腺癌、卵巢癌、胃癌等多種人類腫瘤中過度表達。

　　2.利 妥昔單抗——抗CD20抗體。

　　3.西 妥昔單抗——僅可用于KRAS基因野生型患者。

　　(二)注意單抗藥綜合征

　　1.過敏反應

　　輕度——減慢輸注速度或暫停輸注。

　　嚴重——立即永久停藥，并即用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素 。

　　2.曲 妥珠單抗——心 臟功能減退——心力衰竭、黏液栓子腦栓塞，甚至死亡。

　　3.利 妥昔單抗——細 胞因子釋放綜合征：嚴重呼吸困難、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、蕁麻疹和血管性水腫。

　　4.西 妥昔單抗——嚴重的皮膚反應 ，必須中斷治療。只有當皮膚反應恢復到2級，才能重新進行治療。如皮膚反應為第4次 發(fā)生，或停藥后無法緩解至2級，則永久停用 。

　　5. 腫瘤溶解綜合征

　　——腫瘤細胞短期內(nèi)大量溶解，釋放細胞內(nèi)代謝產(chǎn)物——高尿酸 血癥、高血鉀、高血磷、低血鈣和急性腎衰竭。

　　預防 ：放化療前充分水化、利尿、堿化尿液、服用別嘌醇 。

　　【小結(jié)3】單克隆抗體靶向治療藥TANG

　　1.酪氨酸激酶抑制劑——XX替尼——非小細胞肺癌

　　（皮膚毒性、腹瀉）

　　2.單克隆抗體(單抗)

　　(1)曲 妥珠單抗(HER-2,乳 腺癌，心 功能減退)

　　利 妥昔單抗(CD20，淋 巴瘤，細 胞因子釋放)

　　西 妥昔單抗(EGFR，結(jié)直腸 癌、皮 膚毒性)

　　(2)貝 伐單抗(血管內(nèi)皮生長因子VEGF，餓死 )

　　【核心小結(jié)TANG】抗腫瘤藥·關鍵考點

　　【馬上小結(jié)TANG——直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能藥 】

　　一、烷化劑(4)1.氮芥——最早 。淋巴瘤/慢淋/小細胞肺癌。

　　2.環(huán)磷酰胺 ——淋巴瘤(出血性膀胱炎)。

　　3.塞替派 ——乳腺癌、卵巢癌、癌性體腔積液的腔內(nèi)注射、膀胱癌局部灌注、胃腸道腫瘤。

　　4.卡莫司汀 ——血腦屏障——腦瘤、腦膜白血病。

　　(嘔吐致畸傷骨髓，口腔潰瘍頭發(fā)沒

　　膀胱出血尿酸高，肝臟中毒害心肺。TANG)

　　二、鉑類(3)順鉑(腎耳毒)、卡鉑(骨髓)、奧沙利鉑(神經(jīng)毒性)

　　(鉑類嘔吐和低鎂，三種中毒傷骨髓 TANG)

　　三、抗生素(2)絲裂霉素、博來霉素(間質(zhì)性肺炎)

　　四、拓撲異構(gòu)酶抑制劑(2)Ⅰ(喜樹堿、羥喜樹堿、XX替康-延遲性腹瀉)

　�、�(首選：依托泊苷-小肺;替尼泊苷——腦瘤首選)

　　【小結(jié)2：第二組抗惡性腫瘤藥TANG 】

　　2.干擾核酸合成 氟尿嘧啶、阿糖胞苷、 巰嘌呤、甲氨蝶呤

　　五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡

　　1.雌激素受體拮抗劑——他莫昔芬和托瑞米芬 ——乳腺癌(ER、PR陽性，絕經(jīng)前、后 均可)。

　　2.芳香氨酶抑制劑——來曲唑、阿那曲唑 ——絕經(jīng)后。

　　3.孕激素類——甲羥孕酮及甲地孕酮——乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、腎癌。

　　4.抗雄激素類——氟他胺——前列腺癌 。

　　六、分子和單克隆抗體靶向

　　1.酪氨酸激酶抑制劑——XX替尼——非小細胞肺癌

　　（皮膚毒性、腹瀉）

　　2.單克隆抗體(單抗)

　　(1)曲 妥珠單抗(HER-2,乳 腺癌，心 功能減退)

　　利 妥昔單抗(CD20，淋 巴瘤，細 胞因子釋放)

　　西 妥昔單抗(YEGFR，結(jié)直 腸癌、皮 膚毒性)

　　(2)貝伐單抗(血管內(nèi)皮生長因子VEGF，餓死 )

　　最后一課！

　　第七節(jié)　放療與化療止吐藥

　　―、藥理作用與臨床評價

　　(一)作用特點

　　多巴胺受體阻斷劑

　　5-HT3受體阻斷劑

　　神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體阻斷劑

　　1.多巴胺受體阻斷劑——甲氧氯普胺

　　作用于延髓催吐化學感受區(qū)中的多巴胺受體——中樞性止吐。

　　選擇性差——錐體外系反應 。

　　與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用 ，可增加療效并減輕毒副作用。

　　2. 5-HT3受體阻斷劑

　　——昂丹司瓊 、格雷司瓊 、托烷司瓊 。

　　機制——拮抗外周和中樞 神經(jīng)元的5-HT3受體，阻斷胃腸道嗜鉻細胞釋放的5-HT與5-HT3受體的結(jié)合——止吐。

　　高效選擇性 ——無 錐體外系反應和神經(jīng)抑制癥狀。

　　與糖皮質(zhì)激素（地塞米松）聯(lián)合應用 ——顯著提高療效。

　　3.神經(jīng)激肽-1受體阻斷劑——阿瑞吡坦（唯一） 。

　　P物質(zhì)主要存在于胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，有致吐作用，與NK-1受體的親和力最強。選擇性NK-1受體阻斷劑則能抑制P物質(zhì)所致嘔吐——用于遲發(fā)性 化療所致惡心與嘔吐。

　　【適應證】 化療后的急性、延遲性 惡心或嘔吐;尚可用于重度抑郁癥(伴焦慮)。

　　二、用藥監(jiān)護

　　1.不同嘔吐的處理

　　①輕度 惡心與嘔吐反應——口服多潘立酮、甲氧氯普胺 ;如效果不佳，可合用地塞米松或勞拉西泮。

　　②嚴重嘔吐 ——5-HT3受體阻斷劑：XX司瓊。

　　③急性或延遲性惡心與嘔吐 ——口服地塞米松 ，或與甲氧氯普胺、苯海拉明聯(lián)用。

　　2.按出現(xiàn)的不同時間可分為：

　　(1)急性 惡心與嘔吐：24h內(nèi)。最嚴重。

　　(2)遲發(fā)性 惡心與嘔吐：24h后。持續(xù)時間較長，可能與P物質(zhì)有關。

　　(3)預期性 惡心與嘔吐：既往接受過化療，再次接受化療前出現(xiàn)。與化療藥無關，由精神心理因素主導的條件反射——止吐藥無效 。治療：行為調(diào)節(jié)和系統(tǒng)脫敏。

　　3.化療藥所致惡心與嘔吐的分級，按頻率：高度、中度、低度和微弱。

　　(1)高度 致吐：頻率大于90%——5-HT3受體阻斷劑、地塞米松、阿瑞吡坦。

　　氮芥、環(huán)磷酰胺(>1500mg/m2)、卡莫司汀、順鉑。

　　(2)中度 致吐：頻率31%～90%——5-HT3受體阻斷劑、地塞米松。

　　環(huán)磷酰胺(<1500mg/m2)、異環(huán)磷酰胺、卡鉑、奧沙利鉑、XX替康、阿糖胞苷、甲氨蝶呤( ≥ 200mg/ m2)、培美曲塞、柔紅霉素、多柔比星、紫杉醇。

　　(3)低度 致吐：頻率10%～30%——5-HT3受體阻斷劑或 口服地塞米松。

　　絲裂霉素、博來霉素、依托泊苷、甲氨蝶呤(<200mg/m2)、氟尿嘧啶、吉西他濱、多西他賽、長春XX、苯丁酸氮芥。

　　(4)微弱 致吐——小于10%——可不治療;或5-HT3受體阻斷劑。