第二節(jié)　藥物的電子云密度與立體結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系

　　電子云密度和立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響

　　一、藥物的電子云密度和藥效的關(guān)系

　　量子力學理論〉分子〉原子〉原子核，電子。

　　電子云是電子在核外空間出現(xiàn)概率密度分布的一種形象描述。原于核位于中心。

　　受體和酶都是以蛋白質(zhì)為主要成分的生物大分子，蛋白質(zhì)分子從組成上來講是由各種氨基酸經(jīng)肽鍵結(jié)合而成，在整個蛋白質(zhì)的鏈上存在各種極性基團造成電子云密度的分布不均勻，有些區(qū)域的電子云密度較高，形成負電荷或部分負電荷;有些區(qū)域電子云密度比較低，即帶有正電荷或部分正電荷。如果藥物分子中的電子云密度分布正好和受體或酶的特定位點相適應(yīng)時，由于電荷產(chǎn)生的靜電引力，有利于藥物分子與受體或酶結(jié)合，形成比較穩(wěn)定的藥物-受體或藥物-酶的復合物。

　　二、藥物的立體結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系

　　在藥物和受體相互作用時，兩者之間原子或基團的空間互補程度對藥效產(chǎn)生重要的影響，來自藥物立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響主要有：藥物結(jié)構(gòu)中官能團間的距離，藥物結(jié)構(gòu)中取代基的空間排列，以及藥物的手性中心。(舉例，鑰匙)

　　(一)藥物分子的手性和手性藥物

　　當藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心(如果分子中的手性是由于原子和原子團圍繞某一點的非對稱排列而產(chǎn)生的，這個點就是手性中心)后，得到一對互為實物與鏡像的對映異構(gòu)體。

　　這些對映異構(gòu)體的理化性質(zhì)基本相似，僅僅是旋光性有所差別。但是值得注意的是這些藥物的對映異構(gòu)體之間在生物活性上有時存在很大的差別，有時還會帶來代謝途徑的不同和代謝產(chǎn)物毒副作用的不同。近年來，人們將含有手性中心的藥物稱為手性藥物，以手性藥物的合成、分離、藥效、毒理及體內(nèi)代謝內(nèi)容為主的研究已成為藥物研究的一個重要組成部分。

　　手性藥物的對映體之間藥物活性的差異主要有：

　　1.對映異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強度

　　2.對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相同的藥理活性，但強弱不同

　　3.對映異構(gòu)體中一個有活性，一個沒有活性

　　4.對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性

　　5.對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性

　　(二)藥物的幾何異構(gòu)與官能團空間距離

　　幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)的剛性或半剛性系統(tǒng)導致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。由于幾何異構(gòu)體的產(chǎn)生，導致藥物結(jié)構(gòu)中的某些官能團在空間排列上的差異，不僅影響藥物的理化性質(zhì)，而且也改變藥物的生理活性。例如己烯雌酚，其反式異構(gòu)體中兩個酚羥基排列的空間距離和雌二醇的二個羥基的距離近似，表現(xiàn)出與雌二醇相同的生理活性，而順式異構(gòu)體中兩個羥基的排列距離比較短，而不具有雌激素活性。

　　(三)藥物的構(gòu)象與生物活性

　　構(gòu)象是由分子中單鍵的旋轉(zhuǎn)而造成的分子內(nèi)各原子不同的空間排列狀態(tài)，這種構(gòu)象異構(gòu)體的產(chǎn)生并沒有破壞化學鍵，而產(chǎn)生分子形狀的變化。藥物分子構(gòu)象的變化與生物活性間有著極其重要的關(guān)系，這是由于藥物與受體間相互作用時，要求其結(jié)構(gòu)和構(gòu)象產(chǎn)生互補性，這種互補的藥物構(gòu)象稱為藥效構(gòu)象。藥效構(gòu)象不一定是藥物的最低能量構(gòu)象。