第二章  藥物的化學結構與藥效的關系

　　藥物具有不同的結構，具有不同的藥效，結構決定功能。

　　影響藥物產(chǎn)生藥效的主要因素有兩個方面：

　　1.藥物到達作用部位的濃度

　　藥物服用〉進入血液循環(huán)〉組織分布

　　2.藥物與受體的作用

　　藥物到達作用部位后，與受體形成復合物，產(chǎn)生生理和生化的變化，達到調(diào)節(jié)機體功能或治療疾病的目的。藥物與受體的作用一方面依賴于藥物特定的化學結構，以及該結構與受體的空間互補性，另一方面還取決于藥物和受體的結合方式。藥物和受體的結合方式有化學方式和物理方式。

　　藥物的作用有兩種不同類型，一類是結構非特異性藥物：藥物的藥效作用主要受藥物的理化性質(zhì)影響而與藥物的化學結構類型關系較少;另一類是結構特異性藥物：藥物的作用依賴于藥物分子特異的化學結構，該化學結構與受體相互作用后才能產(chǎn)生影響，因此化學結構的變化會直接影響其藥效。而大多數(shù)藥物屬于結構特異性藥物。結構特異性藥物中，能被受體所識別和結合的三維結構要素的組合又稱為藥效團。受體與藥物的結合實際上是與藥物結構中藥效團的結合，這與藥物結構上官能團的靜電性、疏水性及基團的大小有關。(鑰匙和孔)

　　第一節(jié)　藥物理化性質(zhì)和藥效的關系

　　(藥物的溶解度、分配系數(shù)、解離度和官能團對藥效的影響，)

　　在對于結構非特異性藥物，藥物的理化性質(zhì)直接影響藥物的活性。藥物的理化性質(zhì)主要有藥物的溶解度、分配系數(shù)和解離度。

　　一、藥物的溶解度和分配系數(shù)對藥效的影響

　　在人體中，大部分的環(huán)境是水相環(huán)境，體液、血液和細胞漿液都是水溶液，藥物要轉(zhuǎn)運擴散至血液或體液，需要溶解在水中，要求藥物有一定的水溶性(又稱為親水性)。而藥物在通過各種生物膜(包括細胞膜)時，這些膜是由磷脂所組成的，又需要其具有一定的脂溶性(稱為親脂性)。由此可以看出藥物親水性或親脂性的過高或過低都對藥效產(chǎn)生不利的影響。

　　在藥學研究中，評價藥物親水性或親脂性大小的標準是藥物的脂水分配系數(shù)，用P來表示，其定義為：藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比。

　　由于生物非水相中藥物的濃度難以測定，通常使用在正辛醇中藥物的濃度來代替。Corg表示藥物在生物非水相或正辛醇中的濃度;CW表示藥物在水中的濃度。P值越大，則藥物的脂溶性越高，為了客觀反映脂水分配系數(shù)的影響，常用其對數(shù)lgP來表示。

　　藥物分子結構的改變對藥物脂水分配系數(shù)的影響比較大。影響藥物的水溶性因素比較多，當分子中官能團形成氫鍵的能力和官能團的離子化程度較大時，藥物的水溶性會增大。相反若藥物結構中含有較大的脂環(huán)等非極性結構時，則導致藥物的脂溶性增大。

　　各類藥物因其作用不同，對脂溶性有不同的要求。如：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，應具有較大的脂溶性。吸人性的全身麻醉藥屬于結構非特異性藥物，其麻醉活性只與藥物的脂水分配系數(shù)有關，最適lgP在2左右。

　　二、藥物的解離度對藥效的影響

　　有機藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分解離，以解離的形式(離子型，脂不溶)或非解離的形式(分子型，脂溶)同時存在于體液中。通常藥物以非解離的形式被吸收，通過生物膜，進入細胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成解離形式而起作用。

　　酸性藥物解離：HA+H20←→A- + H30+

　　堿性藥物解離：B+H20←→BH+ + OH-

　　藥物的解離常數(shù)(pKa，藥物解離50%時溶液的pH值)

　　由于體內(nèi)不同部位，pH的情況不同，會影響藥物的解離程度，使解離形式和未解離形式藥物的比例發(fā)生變化，這種比例的變化與藥物的解離常數(shù)和體液介質(zhì)的pH有關，可通過下式進行計算：

　　酸性藥物：

　　對酸性藥物，環(huán)境pH越小(酸性越強)，則未解離藥物濃度就越大

　　堿性藥物：

　　對堿性藥物，環(huán)境pH越大(堿性越強)，則未解離藥物濃度就越大

　　根據(jù)藥物的解離常數(shù)(pKa)可以決定藥物在胃和腸道中的吸收情況，同時還可以計算出藥物在胃液和腸液中離子型和分子型的比率。弱酸性藥物如水楊酸和巴比妥類藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。弱堿性藥物如奎寧、麻黃堿、氨苯砜、地西泮在胃中幾乎全部呈解離形式，很難吸收;而在腸道中，由于pH值比較高，容易被吸收。堿性極弱的咖啡因和茶堿在酸性介質(zhì)中解離也很少，在胃中易被吸收。強堿性藥物如胍乙啶在整個胃腸道中多是離子化的，以及完全離子化的季銨鹽類和磺酸類藥物，消化道吸收很差。

　　三、藥物結構的官能團對藥物理化性質(zhì)及藥效的影響

　　藥物結構中不同的官能團的改變可使整個分子的理化性質(zhì)、電荷密度等發(fā)生變化，進而改變或影響藥物與受體的結合，影響藥物在體內(nèi)的吸收和轉(zhuǎn)運，最終影響藥物的藥效，有時會產(chǎn)生毒副作用。

　　1.烴基

　　藥物分子中引入烴基，可改變?nèi)芙舛�、離解度、分配系數(shù)，還可增加位阻，從而增加穩(wěn)定性。

　　2.鹵素

　　鹵索是很強的吸電子基，可影響分子間的電荷分布和脂溶性及藥物作用時間。

　　3.羥基和巰基

　　引入羥基可增強與受體的結合力，增加水溶性，改變生物活性。

　　4.醚和硫醚

　　醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物在脂-水交界處定向排布，易于通過生物膜。

　　5.磺酸、羧酸、酯

　　磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過生物膜，導致生物活性減弱，毒性降低。羧酸成鹽可增加水溶性。

　　羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。

　　6.酰胺

　　在構成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結構中含有大量的酰胺鍵，因此酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強與受體的結合能力。

　　7.胺類