熱原

　　熱原(Pyrogens)是使人體產(chǎn)生致熱反應(yīng)的物質(zhì)。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。熱原是微生物的一種內(nèi)毒素. 內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。

　　熱原的性質(zhì)

　　(1) 耐熱性 一般說來，熱原在60℃加熱1小時(shí)不受影響，100℃也不會(huì)發(fā)生熱解，在180℃3～4小時(shí)，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。

　　雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些熱原具有熱不穩(wěn)定性，但在通常注射劑滅菌的條件下，往往不足以使熱原破壞，這點(diǎn)必須引起注意;

　　(2) 濾過性 熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器均可通過。即使微孔濾膜，也不能截留。但活性炭可以吸附熱原;

　　(3) 水溶性 熱原能溶于水;

　　(4) 不揮發(fā)性 熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止;

　　(5) 其它 熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。

　　熱原的除去方法：

　　(1) 高溫法 對(duì)于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，于250℃加熱30分鐘以上，可以破壞熱原;

　　(2) 酸堿法 玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞;

　　(3) 吸附法 常用的吸附劑有活性炭，活性炭對(duì)熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時(shí)有助濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。常用量為0.1%～0.5%。

　　此外還可用活性炭與白陶土合用除去熱原;

　　(4) 離子交換法 國內(nèi)有用#301弱堿性陰離子交換樹脂10%與#122弱酸性陽離子交換樹脂8%成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原;

　　(5) 凝膠濾過去 國內(nèi)有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)制備無熱原去離子水;

　　(6) 用反滲透法 通過三醋酸纖維膜除去熱原 這是近幾年發(fā)展起來有實(shí)用價(jià)值的新方法。此外，超濾法也能除去熱原。

　　(7) 超濾法：3.0-15nm孔徑的超濾膜有時(shí)除去熱原。

　　(8) 其他方法：二次以上濕熱滅菌或者適當(dāng)提高滅菌溫度和時(shí)間除去熱原。

　　注射劑的制備工藝流程：原輔料和容器的前處理→稱量→配制→過濾→灌封→滅菌→質(zhì)量檢查→包裝等，環(huán)境區(qū)域化分：潔凈區(qū)(冷卻，精濾，灌裝，封口)與控制區(qū)。需滅菌的產(chǎn)品一般1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃30分鐘，10～20ml安瓿使用100℃45分鐘。應(yīng)在灌封后的12h內(nèi)滅菌。

　　注射劑的附加劑：

　　1、緩沖劑：醋酸、醋酸鈉;枸櫞酸、枸櫞酸鈉;碳酸氫鈉、碳酸鈉;磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉;

　　2、增溶劑、潤濕劑、乳化劑：聚山梨酯(20 40 80)、Tween 80、泊洛沙姆188、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油

　　3、助懸劑：明膠、MC、CMC-Na，用于混懸型注射劑。

　　4、延緩氧化的附加劑：焦亞硫酸鈉(酸性)、亞硫酸氫鈉(中性)、硫代硫酸鈉(堿性)、EDTA、CO2

　　5、等滲調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖、甘油

　　6、局部止痛劑：苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、利多卡因

　　7、抑菌劑：苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、苯酚 靜脈、脊椎不得加抑菌劑，一次>5ml 慎加

　　8、穩(wěn)定劑：肌酐、甘氨酸、煙酰胺、辛酸鈉

　　9、填充劑：乳糖、甘氨酸、甘露醇

　　10、保護(hù)劑：乳糖、蔗糖、麥芽糖、人血紅蛋白

　　注射劑的過濾：主要靠介質(zhì)的攔截作用。過濾方式為表面過濾和深層過濾。

　　過濾的影響因素：

　　由Poiseuille公式:V = Pπγ4/8ηl可知：

　　(1)操作壓力越大，濾速越快。

　　(2)藥液的粘度愈大，濾速愈慢。

　　(3)毛細(xì)管孔徑越小，阻力越大，濾速越慢。

　　(4)濾速與過濾器的過濾面積成正比(尤其是過濾初期)

　　(5)濾速與毛細(xì)管長度成反比，因此沉積的濾餅量愈多，濾速愈慢。

　　增加濾速的方法：

　　a. 加壓或減壓以提高壓力差

　　b. 升高濾液溫度以降低黏度

　　c. 先進(jìn)行預(yù)濾，以減少濾餅的厚度

　　d. 設(shè)法使顆粒變粗以減少濾餅阻力

　　注射劑常用的過濾裝置：垂熔玻璃濾器(型號(hào)：G1～G6，孔徑由大→小)，微孔濾膜過濾器(注射劑大生產(chǎn))常用的助濾劑有：紙漿、硅藻土、滑石粉、活性碳等。

　　輸　液

　　輸液定義：指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射劑。

　　輸液的分類：電解質(zhì)輸液、營養(yǎng)輸液與膠體輸液、含藥輸液。(等滲或偏高滲，不得添加抑菌劑)

　　注射用無菌粉末又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射，適用于在水中不穩(wěn)定的藥物，特別是對(duì)濕熱敏感的抗生素及生物制品。

　　冷凍干燥工藝過程：(1)預(yù)凍(2)升華干燥(3)再干燥

　　眼用制劑：

　　滴眼劑的質(zhì)量要求：

　　1.pH值: pH值范圍為：5～9。

　　2.滲透壓

　　3.無菌：(1)眼部外傷用藥(包括術(shù)后用藥)：應(yīng)絕對(duì)無菌，一般滅菌后立即使用，單劑量包裝，不得加抑菌劑。(2)一般性眼病用藥：無致病菌，不得有綠膿桿菌、金黃葡萄球菌等，為多劑量制劑，用藥過程易染菌，需加入抑菌劑，要在1～2小時(shí)內(nèi)達(dá)到無菌。

　　4.可見異物

　　5.黏度：合適的黏度應(yīng)在4.0-5.0mPa·s之間。

　　吸收途徑：

　�、俳悄ぁ�前房→虹膜

　�、诮Y(jié)膜→鞏膜→眼球后部

　　影響吸收的因素：

　　1.藥物從眼瞼縫隙的損失：

　　2.藥物的外周血管消除

　　3.pH與pKa：脂溶性適中

　　4.刺激性

　　5.表面張力：愈小愈好

　　6.粘度