第二十七章 抗菌藥物的耐藥性

　　一.耐藥性及現(xiàn)狀

　　抗生素耐藥性是當(dāng)代醫(yī)學(xué)一個(gè)日益嚴(yán)重的現(xiàn)象，已成為21世紀(jì)超級(jí)重要的公共健康議題之一，特別是因?yàn)樗�涉及到新出現(xiàn)的病原微生物造成的人類感染疾病越來越難以治療，對(duì)新的抗生素開發(fā)要求也更加擁有難度。所以有關(guān)抗生素耐藥問題一定要引起所有醫(yī)務(wù)人員的足夠認(rèn)識(shí)及重視。

　　抗生素耐藥是抗藥性的一種形式，是指一些微生物亞群體，通常是細(xì)菌種，能夠在暴露于一種或多種抗生素之下得以生存，稱之耐藥;對(duì)多種抗生素具耐藥性的病原體被視為具有多重抗藥性。也可稱之為超級(jí)細(xì)菌。通常情況下，普通病原體容易獲得對(duì)第一線抗生素的抵抗力從而產(chǎn)生抗藥性，需要使用二線抗生素藥物。一般第一線藥物安全性高、成本低;二線藥物通常是廣效的、但具有不受歡迎的毒副作用、以及比較昂貴特點(diǎn)。某些病原體，能夠相繼獲得第二、甚至第三線抗生素的抗藥性，成為超級(jí)細(xì)菌，目前對(duì)生命構(gòu)成威脅的耐藥菌以糞腸球菌，結(jié)核分枝桿菌，銅綠假單胞桿菌最為嚴(yán)重，對(duì)常用100多種抗生素均有耐藥性，因而對(duì)淋病，痢疾，結(jié)核等疾病治療造成困難，不得不使用廣譜的頭孢類及新一代喹諾酮類抗生素。

　　二.耐藥性的產(chǎn)生

　　耐藥性根據(jù)其發(fā)生原因可分為獲得耐藥性和天然耐藥性。

　　1.天然耐藥性：(熟悉抗菌譜，選擇合適抗生素，能做藥敏最好)

　　天然耐藥性又稱固有耐藥性 ,是由細(xì)菌染色體 基因決定、代代相傳，不會(huì)改變的，如鏈球菌對(duì)氨基糖苷類抗生素 天然耐藥;腸道G-桿菌對(duì)青霉素 天然耐藥;銅綠假單胞菌 對(duì)多數(shù)抗生素均不敏感。另外自然界細(xì)菌的某一株也可存在天然耐藥性，當(dāng)長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素時(shí)，占多數(shù)的敏感菌株不斷被殺滅，耐藥菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，使細(xì)菌對(duì)該種藥物的耐藥率不斷升高。

　　2.獲得性耐藥性：(a.用藥之后產(chǎn)生 b.不再用消失 c.也可轉(zhuǎn)為固有耐藥)

　　是由于細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒 介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑 ，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌 產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而耐藥。細(xì)菌的獲得性耐藥可因不再接觸抗生素 而消失，也可由質(zhì)粒 將耐藥基因轉(zhuǎn)移 個(gè)染色體而代代相傳，成為固有耐藥。(轉(zhuǎn)變性)

　　參考：轉(zhuǎn)載目前耐藥的全球情況：2014年4月30日，WHO發(fā)布報(bào)告稱，抗生素耐藥性細(xì)菌正蔓延至全球各地。根據(jù)114個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)查并匯總出這份報(bào)告。在日本、法國(guó)和南非等地，在淋病治療中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素類抗生素?zé)o效的病例。報(bào)告忠告醫(yī)療工作者應(yīng)將抗生素處方控制在必要的最小限度。同時(shí)呼吁普通患者僅在醫(yī)師開具處方時(shí)才使用抗生素。報(bào)告顯示，對(duì)強(qiáng)力抗菌藥碳青霉烯耐藥的克雷伯氏肺炎桿菌也呈全球性蔓延，在部分國(guó)家，碳青霉烯對(duì)半數(shù)以上感染患者無效。

　　三.耐藥性產(chǎn)生機(jī)理

　　(一)鈍化酶的產(chǎn)生 ：耐藥菌株通過合成某種鈍化酶作用于抗菌藥物,使其失去抗菌活性。

　　1.β-內(nèi)酰胺酶 對(duì)青霉素類和頭孢霉素類耐藥的菌株產(chǎn)生此酶,可特異的打開藥物β-內(nèi)酰胺環(huán),使其完全失去抗菌活性。

　　2.氨基糖苷類鈍化酶 通過磷酸轉(zhuǎn)移酶,乙酰轉(zhuǎn)移酶,腺苷轉(zhuǎn)移酶的作用,使抗菌藥物分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,失去抗菌活性.由于氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)相似,故有明顯的交叉耐藥現(xiàn)象。

　　3.氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 該酶由質(zhì)粒編碼,使氯霉素乙�；�而失去活性。

　　4.甲基化酶 金黃色葡萄球菌攜帶的耐藥質(zhì)粒產(chǎn)生,使50S亞基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化,產(chǎn)生對(duì)紅霉素的耐藥性。

　　(二)藥物作用的靶位發(fā)生改變

　　1.鏈霉素 結(jié)合部位是30S亞基上的S12蛋白,若S12蛋白的構(gòu)型改變,使鏈霉素不能與其結(jié)合而產(chǎn)生耐藥性。

　　2.紅霉素 靶部位是50S亞基的L4或L12蛋白,當(dāng)染色體上的ery基因突變,使L4或L12蛋白構(gòu)型改變,便會(huì)出現(xiàn)對(duì)紅霉素的耐藥性。

　　3.利福平 作用點(diǎn)是RNA聚合酶的β基因,當(dāng)其突變時(shí),就產(chǎn)生了耐藥性。

　　4.青霉素 靶部位是細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs),PBPs具有酶活性,參與細(xì)胞壁的合成,是β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶位,細(xì)菌改變了PBPs的結(jié)構(gòu),可導(dǎo)致耐藥性 。

　　5.喹諾酮類 靶部位是DNA旋轉(zhuǎn)酶,當(dāng)基因突變引起酶結(jié)構(gòu)的變,阻止喹諾酮類藥物進(jìn)入靶位,可造成喹諾酮類所有藥物的交叉耐藥。

　　6.磺胺藥 細(xì)菌可使藥物靶位酶發(fā)生改變,使不易被抗菌藥物所殺滅。