第十章 抗過敏藥

　　抗組胺類抗過敏藥物分為第一代抗組胺藥物、第二代抗組胺藥物和第三代抗組胺藥物。

　　第一代抗組胺藥：苯海拉明、撲爾敏和異丙嗪等為代表的第一代抗組胺藥物因具有較強的中樞神經抑制作用而逐漸被無鎮(zhèn)靜作用或鎮(zhèn)靜作用輕微的第二代抗組胺藥物所取代。

　　而部分第二代抗組胺藥物由于發(fā)現有較明顯的心臟毒性而逐漸減少使用(如特非那丁、阿司米唑等)。

　　非索非那丁、左旋西替利嗪等第三代抗組胺藥物已經問世。

　　目前在世界范圍內進入臨床使用的第二代抗組胺類抗過敏藥物已達20余種，而第三代僅僅數種。第二代和第三代抗組胺藥物中的大多數可兼用于過敏性哮喘的防治。我國目于氯雷他定和西替利嗪的副作用，加上1999年上市的非索非那丁和2002年上市左旋西前臨床使用的抗過敏藥僅有10余種，主要為第二代抗組胺藥物。由替利嗪的臨床療效與上述兩種藥物相似，而安全性更大，副作用更少，所以氯雷他定和西替利嗪的應用逐年減少。

　　而非索非那丁和左旋西替利嗪已成為世界抗過敏藥物市場銷售量增長最快的藥物，約占市場份額的30%左右，因此這兩種藥物將成為世界范圍今后幾年內使用更為廣泛的抗過敏藥物。此外近年來上市的氯雷他定的換代產品desloratadine (Clarinex)已進入30多個國家的臨床，并且已經進入我國市場，雖然該藥目前仍然沒有獲得FDA的批準，但是進入我國市場的第一個第三代抗過敏藥物，所以在我國有潛在的巨大市場。

　　西替利嗪的換代產品乙氟利嗪(Efletirizine )也已完成三期臨床試驗而開始進入臨床。本節(jié)將主要介紹這些具有抗組胺性質的第二代和第三代抗過敏藥物。

　　一、非索非那丁(Fexofenadine)

　　【商品名】太非;Telfast 120;Telfast 180，Allegra，

　　【異名】MDL16455

　　【性狀】本品為白色結晶狀粉末，無臭無味，幾乎難溶于水，極易溶于氯仿，亦溶于乙醇和丙酮，幾乎不溶于水，熔點為147-151℃。

　　【體內 過程】非索非那丁口服吸收良好，吸收較為迅速，口服0.5-1小時出現抗組胺作用，1-3小時血藥濃度達峰值，平均為1.3 h。半衰期為11-15小時，平均為14.4 h，蛋白結合率60%～70%(主要是α1酸性糖蛋白)。療效可持續(xù)約18-24小時，因此可每日1次給藥。吸收后非索非那丁和血漿蛋白廣泛結合, 結合率高達95%。已證實非索非那丁不需通過肝臟的細胞色素P-450酶系統(tǒng)的CYP酶代謝。本品不透過血腦屏障。

　　【藥理機制】初期研究發(fā)現特非那丁不僅本身有藥理作用，其代謝產物仍具有藥理活性，如直接用其治療過敏反應，可免受藥酶代謝而消除對人體的心臟毒性，就是根據特非那丁的這個特性，在1995年德國hoechest marion roussel 藥廠最先研究開發(fā)了特非那丁的活性代謝產物——非索非那丁，并于1997年獲FDA批準，由于該藥沒有心臟毒副作用，被某些學者認為是高效、長效、低毒特點的第三代抗組胺藥物。非索非那丁在哮喘病治療中的作用可能與以下機制有關：

　　1、直接拮抗H1受體的作用;

　　2、對粘附分子的活性：研究發(fā)現非索非那丁通過抑制粘附分子的表達和趨化因子的活性來減少氣道內炎性細胞的聚集和浸潤，可以顯著減少體內ICAM-1的表達，從而抑制炎性細胞向炎癥組織的趨化，即使藥物濃度低至10～10mol/L，也可顯著降低從季節(jié)性變應性鼻炎患者鼻上皮細胞釋放白介素-8和可溶性ICAM-1的水平。

　　3、穩(wěn)定炎性細胞活性：通過調節(jié)細胞膜的穩(wěn)定性來抑制氣道內炎性細胞的釋放活性，包括穩(wěn)定肥大細胞膜來減少組胺、白細胞三烯等炎性介質的產生;通過抑制嗜酸細胞活性來減少氣道上皮毒性蛋白和炎性介質的釋放;抑制淋巴細胞的活性來減少TH2細胞因子的活性等;

　　4、拮抗其他炎性介質的活性：如拮抗白細胞三烯、血小板激活因子和5-羥色胺的作用;

　　5、氣道效應：非索非那丁可以增強β2-受體激動劑的支氣管舒張作用，可抑制吸入變應原誘發(fā)的致敏豚鼠的支氣管痙攣，并可以降低吸入乙酰甲膽堿引起的氣道高反應性，而對氣道內的嗜酸細胞沒有影響。

　　【臨床應用】

　　非索非那丁由Aventis公司生產，其在世界市場上的銷售份額已占所有抗過敏藥物的40%左右。臨床研究表明非索非那丁有較強的支氣管解痙效應，單次口服非索非那丁180mg可以產生比吸入色甘酸鈉氣霧劑大3-5倍的氣道保護效應。臨床研究證實，連續(xù)口服非索非那丁四周后，哮喘患者在癥狀評分、支氣管解痙劑的用量、肺通氣功能指標和氣道反應性等方面均有顯著改善，同時可以顯著改善過敏性鼻炎的臨床癥狀。以生活質量改善作為評價指標對1 948例季節(jié)性過敏性鼻炎服用60 mg，每日一次，結果表明非索非那丁不僅可以顯著改善鼻部癥狀，而且還能提高患者的生活質量。目前非索非那丁已成為歐美各國治療過敏性鼻炎、過敏性皮膚病和過敏性哮喘等過敏性疾病的主要藥物。另外，由于近年來發(fā)現第二代抗組胺藥物有配伍禁忌,且有一定的心臟毒副作用，而非索非那丁沒有發(fā)現心臟毒性，上市后短短兩年，在美國市場的使用量已上升為第二大品種并保持強勁增長勢頭。

　　【用法和劑量】有片劑、膠囊、混懸液三種劑型，用于過敏性鼻炎的臨床推薦口服劑量為120mg，一日一次，或60mg每日2次;用于皮膚過敏疾病180mg一日一次;為預防夜間或清晨哮喘發(fā)作，睡前可頓服120-180mg/次�；鞈乙簽�5ml，含非索非那丁30mg。含本品60 mg和鹽酸偽麻黃堿120 mg的Allegra D已在美國上市，主要用于12歲以上伴有鼻塞等鼻部癥狀的感冒患者。

　　【副作用】動物放射標記試驗證實非索非那丁不通過血腦屏障，因而沒有嗜睡和困倦等副作用。常規(guī)臨床推薦劑量的常見副作用有口干、頭暈，偶有頭痛和惡心等，停藥后可很快消失。由于非索非那丁對H1受體有較高的選擇性，對H2受體影響很小，因此無抗組胺類抗過敏藥物通常的影響胃酸分泌作用，也無抗膽堿作用和α1-受體阻滯作用。

　　【安全性】動物試驗沒有發(fā)現非索非那丁有心臟毒性，分別給狗和兔子高于成人常規(guī)口服劑量(60 mg,bid)的28倍和63倍,也沒有延長QTc。臨床試驗也證實即使大劑量口服非索非那丁也不誘發(fā)心率失常，這是非索非那丁區(qū)別于其他抗組胺藥物的最大特點。臨床試驗60 mg/次,bid，療程6個月，或240 mg/次,qd,療程12個月，未見QTc明顯延長。對非索非那丁誘致人體的心律失常試驗表明，能阻滯心臟鉀通道所需的藥物濃度是特非那丁的500倍以上，這是非索非那丁心臟毒性很低的主要原因。

　　【注意事項】

　　1.妊娠期和哺乳期婦女應慎用，FDA將非索那丁劃為孕婦用藥中較不安全的C類。

　　2.對本化合物或活性成分過敏者慎用。

　　二、左旋西替利嗪(levocetirizine)

　　【商品名】Xyral、迪皿

　　【體內過程】左旋西替利嗪是西替利嗪的左旋體，口服吸收入血后與血漿蛋白的結合率高，口服左旋西替利嗪1小時后的作用較明顯，持續(xù)時間分別達24.4小時，服藥后6小時內的藥效達峰值。藥代動力學研究證實，由兩種等量對映結構體組成的外消旋西替利嗪在體內的代謝無需經過肝臟，口服左旋西替利嗪4小時和8小時后血漿濃度幾乎是右旋西替利嗪的兩倍，其代謝產物主要從尿液排出，口服32小時后50%-60%的藥物經尿液排泄，少量隨糞便排出。

　　【藥理機制】左旋西替利嗪由比利時UCB公司開發(fā)的，與非索非那定、desloratadine 、乙氟利嗪等被列為第三代抗過敏藥物，由于是西替利嗪的左旋體，所以藥理作用與西替利嗪相似，但副作用更少，西替利嗪有輕度的中樞神經系統(tǒng)抑制作用，研究表明西替利嗪的中樞神經系統(tǒng)抑制作用主要是其右旋體與腦內相關受體有一定親合性有關，所以西替利嗪的單一光學異構體——左旋西替利嗪巧妙地避免了西替利嗪的鎮(zhèn)靜、嗜睡等中樞神經系統(tǒng)副作用，但抗組胺活性仍與西替利嗪相似。左旋西替利嗪抗過敏作用強于其它抗過敏藥物是因為其藥理機制較為廣泛，除具有較強的拮抗H1受體作用外，還具有其它的抗變態(tài)反應機制，與哮喘病相關的藥理機制包括抑制氣道內以嗜酸細胞為主的炎性細胞的聚集和浸潤、抑制肥大/嗜堿細胞的脫顆粒反應、抑制遲發(fā)相哮喘反應和增強β2-腎上腺素能受體激動劑的支氣管擴張作用等。

　　為了研究西替利嗪對映結構體的療效，在健康成人志愿者中采用了西替利嗪、左旋西替利嗪和右旋西替利嗪(Ucb28557)對組胺導致的皮膚過敏反應進行隨機、雙盲和交叉試驗，結果表明西替利嗪和左旋西替利嗪對組胺誘發(fā)的皮膚疹塊和潮紅有顯著的抑制作用，2.5mg左旋西替利嗪抗組胺活性優(yōu)于5mg西替利嗪，提示左旋西替利嗪的療效優(yōu)于西替利嗪，而另一對映體右旋西替利嗪沒有顯示拮抗H1受體的藥效。

　　【臨床應用】左旋西替利嗪于2001年2月上市,為第三代抗組胺藥，是第二代抗組胺藥西替利嗪的單一光學異構體，主要用于治療呼吸系統(tǒng)、皮膚和眼睛等處的過敏性疾病，如過敏性鼻結膜炎、過敏性皮膚病、過敏性哮喘等，具有作用起效快、效應強而持久和副作用少的優(yōu)點。

　　【用法和劑量】臨床常用劑量成人為5mg，每日一次。

　　【副作用】無鎮(zhèn)靜、嗜睡等中樞神經系統(tǒng)副作用;未發(fā)現第二代抗組胺藥物(如特非那定、阿斯咪唑等)所具有的致心律失常作用。

　　【注意事項】適用人群廣泛，可用于妊娠期和哺乳期婦女，美國FDA將之劃定為孕婦用藥的B類(比較安全)，臨床用于兒童(包括嬰兒)也是安全的。