第二節(jié) 外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病用藥

　　外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病用藥

　　組胺H1受體阻斷劑抗過(guò)敏藥：氨基醚類(lèi)、丙胺類(lèi)、三環(huán)類(lèi)、哌嗪類(lèi)、哌啶類(lèi)。

　　擬腎上腺素藥： α、β受體激動(dòng)藥、α受體激動(dòng)藥、β受體激動(dòng)藥。

　　一、組胺H1受體阻斷藥

　　抗過(guò)敏藥，分氨基醚類(lèi)、丙胺類(lèi)、三環(huán)類(lèi)、哌嗪類(lèi)、哌啶類(lèi)。

　　[單選題]有關(guān)氯雷他定，下列說(shuō)法錯(cuò)誤的是()。

　　A.為在阿扎他啶的苯環(huán)上引入氯原子，并將堿性氮甲基部分換氨甲酸乙酯得到的藥物

　　B.為強(qiáng)效、長(zhǎng)效、選擇性外周H1受體非鎮(zhèn)靜類(lèi)阻斷藥，第二代抗組胺藥

　　C.口服吸收迅速，1~3小時(shí)起效，持續(xù)時(shí)間達(dá)24小時(shí)以上，不能通過(guò)血一腦屏障

　　D.主要代謝產(chǎn)物為去乙氧羰基氯雷他定，失去活性

　　E.還具抗過(guò)敏介質(zhì)血小板活化因子PAF的作用

　　[答案]D

　　[解析]本題考查的是氯雷他定的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、代謝、臨床應(yīng)用。氯雷他定可看成是在阿扎他啶的苯環(huán)上引入氯原子，并將堿性氮甲基部分換以中性的氨甲酸乙酯得到，為強(qiáng)效、長(zhǎng)效、選擇性對(duì)抗外周H1受體的非鎮(zhèn)靜類(lèi)H1受體阻斷藥，第二代抗組胺藥，還具抗過(guò)敏介質(zhì)血小板活化因子PAF的作用。臨床上用于治療過(guò)敏性鼻炎、慢性蕁麻疹及其他過(guò)敏性皮膚病。氯雷他定在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物為去乙氧羰基氯雷他定，對(duì)H1受體選擇性更高，藥效更強(qiáng)，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)成新的抗組胺藥地氯雷他定，是新型第三代抗組胺藥，無(wú)心臟毒性，且有起效快、效力強(qiáng)、藥物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)。

　　1、氨基醚類(lèi)

　　用Ar2CHO-代替乙二胺類(lèi)的ArCH2N(Ar)-部分，得到氨烷基醚類(lèi)H1受體阻斷藥。2個(gè)苯環(huán)+CH+O。

　　鹽酸苯海拉明：誘導(dǎo)肝藥酶，加速自身代謝。臨床用于皮膚、黏膜變態(tài)反應(yīng)性疾病。

　　茶苯海明：苯海拉明+8-氯茶堿成鹽。防治暈動(dòng)癥，對(duì)腫瘤化療引起的惡心、嘔吐無(wú)效。

　　2、丙胺類(lèi)

　　生物電子等排原理獲得。非尼拉敏拮抗H1受體的作用雖較弱，但毒性較低。氯苯那敏和溴苯那敏。H1受體優(yōu)映體均為S-(+)-體。臨床使用氯苯那敏外消旋體的馬來(lái)酸鹽(撲爾敏)。

　　代謝：N-去甲基氯苯那敏和氯苯那敏N-氧化物。

　　對(duì)組胺H1受體的競(jìng)爭(zhēng)性阻斷作用甚強(qiáng)，且作用持久。

　　對(duì)中樞抑制作用較弱，嗜睡副作用較小，抗膽堿作用也較弱，適用于日間服用，治療蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎等。

　　馬來(lái)酸氯苯那敏

　　3、三環(huán)類(lèi)

　　將前述H1受體阻斷藥結(jié)構(gòu)中兩個(gè)芳香環(huán)的鄰位連接起來(lái)即構(gòu)成三環(huán)類(lèi)H1受體阻斷藥。

　　異丙嗪是最早的吩噻嗪結(jié)構(gòu)的三環(huán)類(lèi)抗組胺藥。賽庚啶、酮替芬，具有中樞抑制作用，屬于第一代H1受體阻斷藥。

　　第二代抗組胺藥氯雷他定：阿扎他定的結(jié)構(gòu)改造物。強(qiáng)效、長(zhǎng)效、選擇性對(duì)抗外周H1受體的非鎮(zhèn)靜類(lèi)H1受體阻斷藥。用于治療過(guò)敏性鼻炎、慢性蕁麻疹及其他過(guò)敏性皮膚病。無(wú)明顯鎮(zhèn)靜作用，罕見(jiàn)嗜睡、肝功能改變等不良反應(yīng)。

　　氯雷他定體內(nèi)主要代謝物為去乙氧羰基氯雷他定(地氯雷他定)。

　　[單選題]關(guān)于鹽酸西替利嗪，下列說(shuō)法中錯(cuò)誤的是()。

　　A.分子呈兩性離子，不易穿透血-腦屏障，故大大減少了鎮(zhèn)靜作用

　　B.分子中有羧甲氧烷基基團(tuán)

　　C.是丙胺類(lèi)H1受體阻斷藥

　　D.為非鎮(zhèn)靜H1受體阻斷藥

　　E.分子中有一個(gè)手性碳，其左旋光學(xué)異構(gòu)體左西替利嗪已經(jīng)上市

　　[答案]C

　　[解析]本題考查的是鹽酸西替利嗪的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。鹽酸西替利嗪是哌嗪類(lèi)H1受體阻斷藥。

　　[單選題]下列說(shuō)法不符合腎上腺素的是()。

　　A.是體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，其分子中含有鄰二酚羥基取代基

　　B.對(duì)酸、堿、氧化劑和溫度等敏感，不穩(wěn)定

　　C.體內(nèi)易受兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)和單胺氧化酶(MAO)催化失活

　　D.為選擇性β受體激動(dòng)藥

　　E.地匹福林是在其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上得到的前體藥物

　　[答案]D

　　[解析]本題考查的是腎上腺素的結(jié)構(gòu)、代謝、理化性質(zhì)及作用機(jī)理。腎上腺素是體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，α、β受體激動(dòng)藥，在分子中含有鄰二酚羥基。在中性或堿性水溶液中不穩(wěn)定，遇堿性腸液能分解，故口服無(wú)效。對(duì)酸、堿、氧化劑和溫度的敏感性、不穩(wěn)定性是兒茶酚胺類(lèi)藥物的化學(xué)通性。該藥體內(nèi)的代謝失活主要受兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)和單胺氧化酶(MAO)的催化，再經(jīng)醛糖還原酶(AR)和乙醛脫氫酶(AD)的作用繼續(xù)轉(zhuǎn)化，最終生成3-甲氧基-4-羥基苯乙醇酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇。利用前藥原理，將腎上腺素苯環(huán)上的兩個(gè)羥基酯化，獲得雙特戊酯藥物地匹福林，該藥物可改善透膜吸收，并延長(zhǎng)作用時(shí)間。

　　地氯雷他定：氯雷他定的活性代謝物，第三代H1受體阻斷藥。無(wú)心臟毒性，起效快、效力強(qiáng)、藥物相互作用少。

　　地氯雷他定用于過(guò)敏性鼻炎和慢性蕁麻疹。

　　4、哌嗪類(lèi)

　　抗組胺活性好，作用時(shí)間較長(zhǎng)，代表藥物氯環(huán)利嗪。

　　第二代抗組胺藥西替利嗪：引入親水性基團(tuán)羧甲氧烷基。分子呈兩性離子，不易穿透血-腦屏障，故大大減少了鎮(zhèn)靜作用，即非鎮(zhèn)靜H1受體阻斷藥。

　　西替利嗪結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性中心，具有旋光性，左旋體活性比右旋體活性更強(qiáng)。其R-(-)-異構(gòu)體左西替利嗪現(xiàn)已上市。左西替利嗪對(duì)H1受體的親和力約為右旋體的30倍，是西替利嗪的2倍。

　　主要以原型通過(guò)腎臟消除(為什么?)。

　　用于治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎(花粉癥)。

　　(二)α受體激動(dòng)藥

　　α1受體激動(dòng)藥、α2受體激動(dòng)藥和非選擇性α受體激動(dòng)藥三類(lèi)。

　　α1受體激動(dòng)藥可收縮周?chē)�血管，外周阻力增加，血壓上升，臨床主要用于治療低血壓和抗休克。

　　α2受體主要分布在去甲腎上腺素能神經(jīng)的突觸前膜上，α2受體激動(dòng)時(shí)可反饋抑制去甲腎上腺素的釋放，臨床主要用于治療高血壓。

　　去甲腎上腺素是內(nèi)源性活性物質(zhì)，為α、β受體激動(dòng)藥，

　　對(duì)α1和α2受體均有激動(dòng)作用，但以α1受體作用為主，也能激動(dòng)β1受體，對(duì)β2受體幾乎無(wú)作用。藥用重酒石酸去甲腎上腺素。

　　口服經(jīng)肝腸循環(huán)而失效，故主要通過(guò)靜脈注射給藥，用于治療各種休克。此外，口服可用于治療上呼吸道與胃出血。

　　鹽酸可樂(lè)定為α受體激動(dòng)藥，良好的中樞性降壓藥。由于也能興奮α1受體、膽堿受體、阿片受體和多巴胺受體，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、口干、嗜睡等副作用。臨床上主要用于原發(fā)性及繼發(fā)性高血壓。

　　去氧腎上腺素：去掉去甲腎上腺素的一個(gè)羥基，不被COMT所代謝，作用時(shí)間比兒茶酚胺類(lèi)藥物長(zhǎng)，可口服。

　　甲基多巴：左旋多巴同系物，臨床使用外消旋體;S - ㈩ –體活性較強(qiáng)。前體藥，可通過(guò)血-腦屏障，代謝成假遞質(zhì)α–甲基去甲腎上腺素。

　　莫索尼定：可樂(lè)定的結(jié)構(gòu)衍生物。

　　利美尼定：噁唑啉類(lèi)抗高血壓藥。

　　(三)β受體激動(dòng)藥

　　1、β受體激動(dòng)藥的基本結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系

　　1、非選擇性β受體激動(dòng)藥

　　異丙腎上腺素為人工合成品，臨床用于治療支氣管哮喘發(fā)作。

　　能興奮β1和β2受體，松弛支氣管平滑肌，同時(shí)可興奮心臟而加快心率，產(chǎn)生心悸、心動(dòng)過(guò)速等較強(qiáng)的心臟副作用�？诜�經(jīng)肝腸循環(huán)而失效。

　　2、選擇性β1受體激動(dòng)藥

　　鹽酸多巴酚丁胺，含有一個(gè)手性碳原子，2種光學(xué)異構(gòu)體，S-(-)-異構(gòu)體是α1、β1受體激動(dòng)藥，R-(+)-異構(gòu)體對(duì)α1受體有阻斷作用，對(duì)β1受體激動(dòng)活性僅是S-(-)-異構(gòu)體的1/10，藥用外消旋體。

　　含鄰二酚羥基，易代謝，口服無(wú)效，臨床用于治療器質(zhì)性心臟病心肌收縮力下降引起的心力衰竭、心肌梗死所致的心源性休克及術(shù)后低血壓。

　　3、選擇性β2受體激動(dòng)藥

　　沙丁胺醇：R-左旋體對(duì)β2受體的親和力較大，S-右旋體代謝較慢，對(duì)氣管副作用較高。丁+胺+醇

　　沙丁胺醇口服有效，作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。沙丁胺醇可用于各型支氣管哮喘以及伴有支氣管痙攣的各種支氣管及肺部疾患。

　　沙美特羅：沙丁胺醇側(cè)鏈氮原子上的叔丁基用一長(zhǎng)鏈親脂性取代基取代，是長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)藥，在肺中發(fā)揮作用。長(zhǎng)鏈延長(zhǎng)時(shí)間。

　　制成氣霧劑給藥，支氣管擴(kuò)張作用通常能持續(xù)12小時(shí)，這對(duì)夜間哮喘癥狀的治療和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘控制特別有效。

　　特布他林：將異丙腎上腺素的鄰二羥基改為間二羥基，不易被COMT、MAO或硫酸酯酶代謝，化學(xué)穩(wěn)定性提高，可口服，作用持久。

　　班布特羅：將特布他林苯環(huán)上兩個(gè)酚羥基酯化制成的雙二甲氨基甲酸酯前藥，吸收后在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝成為有活性的特布他林發(fā)揮作用。

　　特布他林(原藥)-----班布特羅(前藥)

　　富馬酸福莫特羅：長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)藥。R，R-異構(gòu)體對(duì)β2受體的親和力是S，S-異構(gòu)體的1000倍。R好，特殊。

　　鹽酸丙卡特羅：對(duì)支氣管β2受體具有高度選擇性，擴(kuò)張支氣管作用為沙丁胺醇的3～10倍，用藥量小，作用持久。同時(shí)還有祛痰和鎮(zhèn)咳作用。

　　共享答案題

　　A.氨烷基醚類(lèi)H1受體阻斷藥

　　B.丙胺類(lèi)H1受體阻斷藥

　　C.三環(huán)類(lèi)H1受體阻斷藥

　　D.哌啶類(lèi)H1受體阻斷藥

　　E.哌嗪類(lèi)H1受體阻斷藥

　　[單選題]馬來(lái)酸氯苯那敏屬于()。

　　[答案]B

　　[解析]本題考查的是H1受體阻斷藥的結(jié)構(gòu)分類(lèi)及其代表藥物。氨烷基醚類(lèi)H1受體阻斷藥有鹽酸苯海拉明、茶苯海明、氯馬斯汀、司他斯汀等;丙胺類(lèi)H1受體阻斷藥有馬來(lái)酸氯苯那敏、溴苯那敏等;三環(huán)類(lèi)H1受體阻斷藥有異丙嗪、賽庚啶、酮替芬等;哌嗪類(lèi)H1受體阻斷藥有氯環(huán)利嗪、西替利嗪等;哌啶類(lèi)H1受體阻斷藥有非那定、非索非那定、阿司咪唑、依巴斯汀、卡瑞斯汀、咪唑斯汀等。

　　[單選題]諾阿司咪唑?qū)儆?)。

　　[答案]D

　　[解析]本題考查的是H1受體阻斷藥的結(jié)構(gòu)分類(lèi)及其代表藥物。氨烷基醚類(lèi)H1受體阻斷藥有鹽酸苯海拉明、茶苯海明、氯馬斯汀、司他斯汀等;丙胺類(lèi)H1受體阻斷藥有馬來(lái)酸氯苯那敏、溴苯那敏等;三環(huán)類(lèi)H1受體阻斷藥有異丙嗪、賽庚啶、酮替芬等;哌嗪類(lèi)H1受體阻斷藥有氯環(huán)利嗪、西替利嗪等;哌啶類(lèi)H1受體阻斷藥有非那定、非索非那定、阿司咪唑、依巴斯汀、卡瑞斯汀、咪唑斯汀等。

　　[單選題]富馬酸酮替芬屬于()。

　　[答案]C

　　[解析]本題考查的是H1受體阻斷藥的結(jié)構(gòu)分類(lèi)及其代表藥物。氨烷基醚類(lèi)H1受體阻斷藥有鹽酸苯海拉明、茶苯海明、氯馬斯汀、司他斯汀等;丙胺類(lèi)H1受體阻斷藥有馬來(lái)酸氯苯那敏、溴苯那敏等;三環(huán)類(lèi)H1受體阻斷藥有異丙嗪、賽庚啶、酮替芬等;哌嗪類(lèi)H1受體阻斷藥有氯環(huán)利嗪、西替利嗪等;哌啶類(lèi)H1受體阻斷藥有非那定、非索非那定、阿司咪唑、依巴斯汀、卡瑞斯汀、咪唑斯汀等。

　　[單選題]鹽酸西替利嗪屬于()。

　　[答案]E

　　[解析]本題考查的是H1受體阻斷藥的結(jié)構(gòu)分類(lèi)及其代表藥物。氨烷基醚類(lèi)H1受體阻斷藥有鹽酸苯海拉明、茶苯海明、氯馬斯汀、司他斯汀等;丙胺類(lèi)H1受體阻斷藥有馬來(lái)酸氯苯那敏、溴苯那敏等;三環(huán)類(lèi)H1受體阻斷藥有異丙嗪、賽庚啶、酮替芬等;哌嗪類(lèi)H1受體阻斷藥有氯環(huán)利嗪、西替利嗪等;哌啶類(lèi)H1受體阻斷藥有非那定、非索非那定、阿司咪唑、依巴斯汀、卡瑞斯汀、咪唑斯汀等。

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