第三節(jié)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

　　藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

　　藥物代謝/生物轉(zhuǎn)化通常分為二相：

　　第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化(藥物的官能團(tuán)化反應(yīng))，是體內(nèi)的酶對藥物分子進(jìn)行的氧化、還原、水解、羥基化等反應(yīng)。

　　第Ⅱ相生物結(jié)合，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽，是將第Ⅰ相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合。

　　一、藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律

　　代謝規(guī)律：總體趨勢由極性小/水溶性差，變得極性大/水溶性好，走腎、走水，易于排泄，更安全。結(jié)構(gòu)的變化：多數(shù)藥物是增加羥基，和/或減少極性小的基團(tuán)。或開源、或節(jié)流。

　　1.含芳環(huán)的藥物：氧化代謝，生成酚。

　　2.烯烴和炔烴的藥物

　　環(huán)氧化-水解反應(yīng)，二羥基化合物。

　　3.含飽和碳原子的藥物

　　長碳鏈烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧基稱為ω-氧化;氧化還會(huì)發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳上，稱ω-1氧化。如抗癲癇藥丙戊酸鈉。

　　4.含鹵素的藥物

　　氧化脫鹵素。抗生素氯霉素中的二氯乙�；鶄�(cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能與CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生�；�，是產(chǎn)生毒性的主要根源。

　　5.胺類藥物

　　胺類藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個(gè)部位，一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)(伯胺、仲胺、叔胺類藥物);另一是發(fā)生N-氧化反應(yīng)(叔胺和含氮芳雜環(huán))。

　　6.含氧的藥物

　　(1)醚類藥物：O-脫烷基化反應(yīng)，生成醇和酚以及羰基化合物;

　　(2)醇類和羧酸類藥物：氧化成羰基化合物，伯醇氧化成醛，再氧化成酸;仲醇氧化成酮;

　　(3)酮類藥物：生成仲醇。

　　7.含硫的藥物

　　(1)硫醚的S-脫烷基

　　(2)含硫羰基化合物的氧化脫硫代謝

　　(3)硫醚的S-氧化反應(yīng)：亞砜和砜

　　(4)亞砜類藥物的代謝

　　8.含硝基的藥物

　　芳香族硝基在代謝還原過程中可被CYP450酶系消化道細(xì)菌硝基還原酶等酶催化，還原生成芳香胺基。還原得到的羥胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒性。硝基苯長期使用會(huì)引起高鐵血紅蛋白癥，也是由還原中得到苯基羥胺所致。

　　9.酯和酰胺類藥物

　　酯和酰胺藥物的水解反應(yīng)可在酯酶和酰胺酶催化下進(jìn)行，主要分布在血液、肝微粒體、腎臟及其他組織中。前藥的主要原理。

　　[單選題]當(dāng)藥物上的缺電子基團(tuán)與受體上的供電子基團(tuán)產(chǎn)生相互作用時(shí)，電子在兩者間可發(fā)生轉(zhuǎn)移，這種作用力被稱為()。

　　A.電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物

　　B.氫鍵

　　C.離子—偶極和偶極—偶極相互作用

　　D.范德華引力

　　E.疏水性相互作用

　　[答案]A

　　[解析]本題考查的是化學(xué)鍵的定義。藥物上缺電子基團(tuán)(吸電基)與受體上的富含電子基團(tuán)(供電基)之間產(chǎn)生相互吸引，然后電荷發(fā)生轉(zhuǎn)移，形成作用力，稱為電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。也可以是藥物上的供電子基與受體上的吸電子基之間的相互作用。

　　[單選題]當(dāng)藥物的非極性鏈部分與生物大分子中非極性鏈部分產(chǎn)生相互作用時(shí)，這種作用力稱為()。

　　A.共價(jià)鍵

　　B.氫鍵

　　C.離子—偶極和偶極—偶極相互作用

　　D.范德華引力

　　E.疏水性相互作用

　　[答案]E

　　[解析]本題考查的是化學(xué)鍵的定義。藥物的脂溶性基團(tuán)與受體上的脂溶性結(jié)構(gòu)之間形成的親脂性作用力，稱為疏水性相互作用。

　　[單選題]有關(guān)脂水分配系數(shù)對藥效的影響，說法正確的是()。

　　A.藥物的親脂性有利于藥物的溶解和轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散

　　B.藥物的親水性有利于藥物的跨膜滲透和胃腸道吸收

　　C.藥物的脂水分配系數(shù)是藥物在生物水相中物質(zhì)的量濃度與在非水相中物質(zhì)的量濃度之比

　　D.脂水分配系數(shù)用P表示，為了客觀反映脂水分配系數(shù)的影響，常用其對數(shù)lgP來表示，P或lgP值越大，藥物的水溶性越大

　　E.藥物的脂水分配系數(shù)應(yīng)在合理范圍內(nèi)，過高或過低都對藥效產(chǎn)生不利影響

　　[答案]E

　　[解析]本題考查的是理化性質(zhì)對藥效的影響。藥物要轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中，要求藥物有一定的水溶性(又稱為親水性)。藥物在通過各種生物膜包括細(xì)胞膜時(shí)，需要其具有一定的脂溶性(又稱為親脂性)，故A和B選項(xiàng)錯(cuò)誤。藥物親水性或親脂性的過高或過低都對藥效產(chǎn)生不利的影響，故E選項(xiàng)正確。在藥學(xué)研究中，評價(jià)藥物親水性或親脂性大小的標(biāo)準(zhǔn)是藥物的脂水分配系數(shù)，用P來表示，其定義為：藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比，故P或lgP值越大，藥物的脂溶性越大，故C、D選項(xiàng)錯(cuò)誤。

　　二、藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律：結(jié)合，四大兩小

　　1.與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)：O-、N-、S-和C-四種類型。如嗎啡3-酚羥基與6-仲醇羥基，與葡萄糖醛酸結(jié)合。如新生兒使用氯霉素，不能發(fā)生葡萄糖醛酸結(jié)合代謝，導(dǎo)致“灰嬰綜合征”。

　　2.與硫酸的結(jié)合反應(yīng)：羥基、氨基、羥氨基。如沙丁胺醇酚羥基與硫酸結(jié)合。

　　3.與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)：羧酸類藥物和代謝物的主要結(jié)合反應(yīng)。甘氨酸最常見。如苯甲酸和水楊酸與甘氨酸結(jié)合代謝。

　　4.與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)：如抗腫瘤藥物白消安。

　　5.乙�；�結(jié)合反應(yīng)：極性變小，親水性降低。如抗結(jié)核藥對氨基水楊酸發(fā)生乙�；�反應(yīng)，生成對乙酰氨基水楊酸。

　　6.甲基化結(jié)合反應(yīng)：極性變小，親水性降低。主要是具有兒茶酚胺結(jié)構(gòu)的活性物質(zhì)，如腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、褪黑激素等。區(qū)域選擇性，僅3位酚羥基發(fā)生甲基化代謝。

　　【A型題】

　　羧酸類藥物成酯后，其化學(xué)性質(zhì)變化是

　　A.脂溶性增大，易離子化

　　B.脂溶性增大，不易通過生物膜

　　C.脂溶性增大，刺激性增大

　　D.脂溶性增大，易吸收

　　E.脂溶性增大，與堿性藥物作用強(qiáng)

　　『正確答案』D

　　本題考查的是基團(tuán)對藥物活性的影響。羧基成酯既降低酸性，又增大脂溶性，易于吸收。

　　利多卡因體內(nèi)代謝如下，其發(fā)生的第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)是

　　A.O-脫烷基

　　B.N-脫烷基化

　　C.N-氧化

　　D.C-環(huán)氧化

　　E.S-氧化

　　『正確答案』B

　　本題考查官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。從結(jié)構(gòu)上可看出是N上乙基脫去。

　　不屬于葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)的類型是

　　A.O-葡萄糖醛苷化

　　B.C-葡萄糖醛苷化

　　C.N-葡萄糖醛苷化

　　D.S-葡萄糖醛苷化

　　E.P-葡萄糖醛苷化

　　『正確答案』E

　　葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)共有四種類型：O、N、S和C的葡萄糖醛苷化。

　　【X型題】

　　通過結(jié)合代謝使藥物失去活性并產(chǎn)生水溶性代謝物的有

　　A.與葡萄糖醛酸結(jié)合

　　B.與硫酸結(jié)合

　　C.甲基化結(jié)合

　　D.乙�；�結(jié)合

　　E.與氨基酸結(jié)合

　　『正確答案』ABE

　　通過結(jié)合代謝使藥物失去活性并產(chǎn)生水溶性代謝物的有：與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng);與硫酸的結(jié)合反應(yīng);與氨基酸的結(jié)合反應(yīng);與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)。

　　試題來源：2020年執(zhí)業(yè)藥師章節(jié)練習(xí)題庫>>>