第二節(jié)藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性

　　　一、藥物結(jié)構(gòu)與官能團(tuán)

　　1.藥物的主要結(jié)構(gòu)骨架與藥效團(tuán)

　　核 心骨架結(jié)構(gòu)(母核)和連接的基團(tuán)或片段(藥效團(tuán))。

　　2.藥物的典型官能團(tuán)對(duì)生物活性的影響

　　(1)烴基：改變?nèi)芙舛�、解離度、分配系數(shù)，還可增加位阻，從而增加穩(wěn)定性�；鹱峙�，火上澆油，脂溶性增加。

　　(2)鹵素：強(qiáng)吸電子基，脂溶性增加。

　　(3)羥基(脫胎于H2O)和巰基，水溶性 強(qiáng)。

　　(4)醚和硫醚：硫醚類可氧化成亞砜或砜，極性增加。風(fēng)流黃：有硫，可成亞砜或砜，磺。

　　(5)磺酸、羧酸和酯：酸可在堿性條件下成鹽，增加水溶性和解離度。酯類前藥：增加吸收，減少刺激。

　　(6)酰胺：構(gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵，因此酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力。

　　(7)胺類：活性順序伯胺>仲胺>叔胺，年齡大小。季銨(金戈鐵馬)

　　總結(jié)：

　　使水溶性增大的基團(tuán)主要有羥基、磺酸、羧酸、季銨等，不易通過生物膜;

　　其他基團(tuán)都是使脂溶性增大;

　　牢記羥基脫胎于H2O，水溶性 強(qiáng)，脂溶性差;

　　凡是羥基多的化合物，往往水溶性好，容易走腎走水，容易排出體外，毒性小，更安全。

　　　二、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性

　　(一)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

　　各種物質(zhì)通過生物膜(或細(xì)胞膜)的現(xiàn)象稱為跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

　　跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)分3種：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

　　1.小腸上皮細(xì)胞的寡肽藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(PEPT1)

　　PEPT1是介導(dǎo)藥物吸收的攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體，底物為二肽、三肽類藥物。二肽類藥物有烏苯美司、β-內(nèi)酰胺類抗生素、ACE抑制劑、伐昔洛韋，三肽類藥物有頭孢氨芐。因此β-內(nèi)酰胺類與ACE抑制劑類互相之間、同類之間不宜合用，影響彼此的吸收，達(dá)不到療效。

　　對(duì)吸收較差的藥物可通過結(jié)構(gòu)修飾增加轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增加藥物的吸收。如阿昔洛韋+L-纈氨酸→伐昔洛韋(前藥)，通過PEPT1吸收增加(D型纈氨酸不識(shí)別)。

　　[單選題]有關(guān)結(jié)構(gòu)特異性藥物和結(jié)構(gòu)非特異性藥物的描述，正確的是()。

　　A.結(jié)構(gòu)特異性藥物的藥效主要依賴于藥物分子特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)，與藥物的理化性質(zhì)無關(guān)B.結(jié)構(gòu)非特異性藥物的藥效完全取決于藥物的理化性質(zhì)，與化學(xué)結(jié)構(gòu)無關(guān)

　　C.結(jié)構(gòu)非特異性藥物與藥物靶標(biāo)相互作用后方能產(chǎn)生活性

　　D.結(jié)構(gòu)特異性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)稍加變化，就會(huì)影響藥物分子與靶標(biāo)的相互作用及相互匹配，直梓影響藥效學(xué)性

　　E.結(jié)構(gòu)非特異性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系稱為構(gòu)效關(guān)系

　　[答案]D

　　[解析]本題考查的是結(jié)構(gòu)特異性藥物與結(jié)構(gòu)非特異性藥物的性質(zhì)。首先，任何藥物的藥效都與其結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)有關(guān)，只不過關(guān)系的密切程度不同，據(jù)此將藥物可分為兩類：結(jié)構(gòu)特異性藥物和結(jié)構(gòu)非特異性藥物。結(jié)構(gòu)特異性藥物進(jìn)入體內(nèi)與靶標(biāo)結(jié)合后產(chǎn)生活性，與靶標(biāo)的結(jié)合能力與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，結(jié)構(gòu)變化，結(jié)合能力也會(huì)改變，藥效隨之發(fā)生改變，這種結(jié)構(gòu)與藥效之間的變化關(guān)系稱為構(gòu)效關(guān)系。除了與結(jié)構(gòu)密切相關(guān)外，結(jié)構(gòu)特異性藥物的藥效也與理化性質(zhì)相關(guān)，理化性質(zhì)可影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄等藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，從而影響藥效學(xué)性質(zhì)，故A選項(xiàng)錯(cuò)誤，D選項(xiàng)正確。結(jié)構(gòu)非特異性藥物的藥效與理化性質(zhì)關(guān)系密切，與結(jié)構(gòu)關(guān)系不大，結(jié)構(gòu)改變對(duì)其藥效并無大的影響，其藥理作用也不是通過與靶標(biāo)結(jié)合產(chǎn)生，故結(jié)構(gòu)非特異性藥物不存在構(gòu)效關(guān)系一說，由此分析B、C、E選項(xiàng)錯(cuò)誤。

　　[單選題]非特異性結(jié)構(gòu)藥物的藥效主要取決于藥物的()。

　　A.化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　B.理化性質(zhì)

　　C.構(gòu)效關(guān)系

　　D.劑型

　　E.給藥途徑

　　[答案]B

　　[解析]本題考查的是結(jié)構(gòu)非特異性藥物的定義。結(jié)構(gòu)非特異性藥物的藥效主要取決于理化性質(zhì)，與結(jié)構(gòu)關(guān)系不大。

　　2.腎近端小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白(P-gp)

　　奎尼丁抑制P-gp，使地高辛經(jīng)P-gp的外排性分泌減少，重吸收增加，血藥濃度增加。

　　注解：P-gp相當(dāng)于搗亂分子，把好不容易吸收進(jìn)細(xì)胞的地高辛給排出去了�？�尼丁干掉了搗亂分子，于是地高辛的濃度就升高了。

　　　(二)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)藥物不良反應(yīng)的影響

　　1.對(duì)細(xì)胞色素P450的作用

　　細(xì)胞色素P450(CYP450)是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼的同工酶。主要分布于肝臟，90%以上的藥物代謝都要通過肝微粒體酶的細(xì)胞色素。主要有CYP1A2(占總P450代謝藥物的4%)，CYP2A6(2%)，CYP2C9(10%),CYP2C19(2%),CYP2D6(30%),CYP2E1(2%)，CYP3A4(50%)。

　　(1)對(duì)細(xì)胞色素P450的抑制作用

　　CYP抑制劑分3類：可逆性抑制劑、不可逆性抑制劑和類不可逆性抑制劑。

　　(2)對(duì)細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)作用

　　如與谷胱甘肽發(fā)生共價(jià)結(jié)合，產(chǎn)生毒性。服用對(duì)乙酰氨基酚或含有對(duì)乙酰氨基酚成分藥品的患者，再同時(shí)大量飲酒就會(huì)產(chǎn)生毒性。

　　2.對(duì)心臟快 速延遲整流鉀離子通道(hERG)的影響

　　許多藥物對(duì)hERGK+通道具有抑制作用，可進(jìn)一步引起Q-T間期延長(zhǎng)，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，產(chǎn)生心臟不良反應(yīng)。最常見的主要為心臟疾病用藥物，如抗心律失常藥、抗心絞痛藥和強(qiáng)心藥。

　　藥物導(dǎo)致的獲得性長(zhǎng)Q-T綜合征成為已上市藥品撤出市場(chǎng)的主要原因。藥物的安全性評(píng)價(jià)要包括對(duì)心臟復(fù)極和Q-T間期的影響。各國(guó)新藥審批部門要求新藥上市前需進(jìn)行hERG抑制作用的研究。

　　(三)藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)

　　藥物在和生物大分子作用時(shí)，一般是通過鍵合的形式進(jìn)行結(jié)合，這種鍵合形式有共價(jià)鍵和非共價(jià)鍵兩大類。

　　1.共價(jià)鍵鍵合

　　共價(jià)鍵鍵合是一種不可逆的結(jié)合形式，例如烷化劑類抗腫瘤藥(美法侖、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等)，與DNA中鳥嘌呤堿基形成共價(jià)結(jié)合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。

　　2.非共價(jià)鍵鍵合：可逆，包括范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力等。

　　(1)氫鍵：最常見，藥物和生物大分子作用的最基本鍵合形式。

　　(2)離子-偶極和偶極-偶極相互作用：通常見于羰基類化合物，如乙酰膽堿和受體的作用。C=O，雙鍵，

　　(3)電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：抗瘧藥氯喹可以插入到瘧原蟲的DNA堿基對(duì)之間形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。

　　(4)疏水性相互作用。

　　(5)范德華力：結(jié)合力最弱。

　　(四)藥物的手性特征及其對(duì)藥物作用的影響

　　對(duì)映異構(gòu)體理化性質(zhì)基本相似，僅旋光性有差別。但對(duì)映異構(gòu)體之間在生物活性上有時(shí)存在很大的差別，有時(shí)還會(huì)存在代謝途徑的不同和代謝產(chǎn)物毒副作用的不同。

　　手性碳：與四個(gè)不同基團(tuán)相連的碳原子,常用*標(biāo)記。

　　判斷標(biāo)準(zhǔn)：①飽和碳原子;②四個(gè)不同基團(tuán)。

　　手性藥物對(duì)映體間藥物活性的差異

　　B型題

　　A.共價(jià)鍵

　　B.氫鍵

　　C.離子-偶極和偶極-偶極相互作用

　　D.范德華引力

　　E.電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物

　　1.乙酰膽堿與受體的作用，形成的主要鍵合類型

　　2.烷化劑環(huán)磷酰胺與DNA堿基間形成主要鍵合類型是

　　3.碳酸與碳酸酐酶的結(jié)合，形成的主要鍵合類型是

　　『正確答案』1.C2.A3.B

　　離子-偶極，偶極-偶極相互作用通常見于羰基類化合物，如乙酰膽堿和受體的作用。共價(jià)鍵鍵合是一種不可逆的結(jié)合形式，發(fā)生在化學(xué)治療藥物的作用機(jī)制上，如烷化劑類抗腫瘤藥物，與DNA中鳥嘌呤堿基形成共價(jià)鍵結(jié)合，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。藥物與生物大分子通過氫鍵相結(jié)合，如磺酰胺類利尿藥通過氫鍵和碳酸酐酶結(jié)合，其結(jié)合位點(diǎn)與碳酸和碳酸酐酶的結(jié)合位點(diǎn)相同。

　　B型題

　　A.羥基

　　B.硫醚

　　C.羧酸

　　D.鹵素

　　E.酰胺

　　1.可氧化成亞砜或砜，使極性增加的官能團(tuán)是

　　『正確答案』B

　　『答案解析』硫醚可氧化成亞砜或砜，使極性增加。

　　2.有較強(qiáng)吸電子性，可增強(qiáng)脂溶性及作用時(shí)間的官能團(tuán)是

　　『正確答案』D

　　『答案解析』鹵素有較強(qiáng)吸電子性，可增強(qiáng)脂溶性及作用時(shí)間。

　　3.可與醇類成酯，使脂溶性變大，利于吸收的官能團(tuán)是

　　『正確答案』C

　　『答案解析』羧酸可與醇類成酯，使脂溶性變大，利于吸收。

　　試題來源：2020年執(zhí)業(yè)藥師章節(jié)練習(xí)題庫(kù)>>>