第十一章 常用藥物的結(jié)構(gòu)特征與作用
第一節(jié) 精神與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病用藥
一、鎮(zhèn)靜與催眠藥：苯并二氮（艸卓） 類和非苯并二氮（艸卓） 類
1.苯并二氮(艸卓)類藥物：基本結(jié)構(gòu) 含A、B、C三個環(huán)，如地西泮 。
(1)A環(huán)和C環(huán) ：引入吸電子取代基 ，活性增強 。如硝 西泮、氯硝 西泮、氟 西泮和氟地 西泮。
(2)B環(huán) ：引入羥基 可增加極性 ，易與葡萄糖醛酸 結(jié)合排出體外，更加安全 ，如奧沙西泮 。
(3)1, 2位 并上三唑環(huán)：代謝穩(wěn)定性增加；且與受體的親和力提高，活性顯著增加 。如艾司唑侖 、阿普唑侖 和三唑侖 。
2.非苯并二氮(艸卓)類藥物：唑吡 坦(咪唑并吡啶結(jié)構(gòu) );佐匹克隆(吡咯酮 結(jié)構(gòu)，右旋 體為艾司 佐匹克隆)。
二、抗癲癇藥物：巴比妥類 和二苯并氮（艸卓）類
1.巴比妥類：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸） 。
巴比妥酸本身無治療作用，5, 5-二取代 類化合物才有效。
》戊 巴比妥、司可 巴比妥：中、短效型催眠藥 。
》硫噴妥： 2位碳上氧原子被硫 取代，解離度增大，脂溶性增加。起效快 ，但持續(xù)時間短 。
》苯妥英鈉：飽和代謝動力學 。
》磷 苯妥英鈉：苯妥英的磷酸酯類前藥，肌肉注射吸收迅速 。
2.二苯并氮（艸卓）類：卡馬西平（最初治療三叉神經(jīng)痛）、奧卡西平 (卡馬西平10-酮基衍生物）。
三、抗精神病藥物 ：吩噻嗪類、其他三環(huán)類和其他結(jié)構(gòu)類
1.吩噻嗪類 ：基本結(jié)構(gòu)硫氮雜蒽 母核。氯丙嗪，治療以興奮癥 為主的精神病，主要副作用是錐體外系作用 �；颊叻寐缺汉�，遇光會分解 ，故皮膚會產(chǎn)生紅疹，稱光毒化過敏反應 。
結(jié)構(gòu)改造：
》抗精神病活性與2位取代基的吸電子性能 成正比。
》2位乙酰基取代可降低毒性 ，如乙酰丙嗪作用弱，毒性低。
》吩噻嗪母核氮原子以哌嗪側(cè)鏈取代，如奮乃靜、氟奮乃靜 。
》氟奮乃靜的作用時間只能維持一天 ，其長鏈脂肪酸酯類的前藥庚氟奮乃靜 ，可使藥物作用時間延長。
2.其他三環(huán)類藥物
吩噻嗪(硫氮雜蒽)環(huán)上N被C取代，得到噻噸（硫雜蒽） 。
氯普噻噸、珠氯噻醇、氟哌噻噸。
將吩噻嗪分子的硫原子或氮原子以甲亞胺基取代，得到二苯并二氮（艸卓）類 和二苯并硫氮（艸卓） 類藥物，代表藥物氯氮平和氯噻平。
3.其他結(jié)構(gòu)藥物
利培酮和齊拉西酮：運用駢合原理 設計的非經(jīng)典抗精神病藥。
四、抗抑郁藥
2類：去甲腎上腺素重攝取抑制劑 和5-羥色胺重攝取抑制劑 。
1.去甲腎上腺素重攝取抑制劑
(1)二苯并氮（艸卓）類：丙米嗪、氯米帕明 。
(2)二苯并庚二烯類：阿米替林 及其活性代謝產(chǎn)物去甲替林 。
(3)二苯并噁嗪類：多塞平 。兩個幾何異構(gòu)體：E型(trans-)和Z型(cis-)。85:15的E型和Z型異構(gòu)體混合物 。E型抑制去甲腎上腺素重攝取活性強;Z型抑制5-羥色胺重攝取活性強。
2.5-羥色胺（5-HT）重攝取抑制劑 ：氟西汀及去甲氟西汀。
氟西汀口服吸收良好，生物利用度為100% 。去甲氟西汀的半衰期很長，為330小時 ，藥物蓄積及排泄緩慢 。肝病和腎病患者需考慮氟西汀的用藥安全問題。
舍曲林、氯伏沙明和氟伏沙明。
文拉法辛：屬5-羥色胺/去甲腎上腺素重攝取抑制劑 ，小劑量主要抑制5-HT重攝取，大劑量對5-HT和NE重攝取均有抑制作用 。
西酞普蘭與艾司西酞普蘭(西酞普蘭的S-對映體)。
帕羅西�。猴@示非線性藥動學特征 。
五、鎮(zhèn)痛藥 ：按來源分天然和合成鎮(zhèn)痛藥。
嗎啡受體活性部位模型 ，主要結(jié)合點：①一個負離子部位;②一個適合芳環(huán)的平坦區(qū);③一個與烴基鏈相適應的凹槽部位。
1.天然生物堿及其類似物
嗎啡 ：具菲環(huán) 結(jié)構(gòu)，由5個環(huán)稠合而成。立體構(gòu)象呈T型 。有效構(gòu)型左旋嗎啡 ，具酸堿性 。臨床用鹽酸鹽 。
可待因 ：嗎啡3位羥基發(fā)生甲基化。鎮(zhèn)痛活性弱，具鎮(zhèn)咳作用 。
二乙酰嗎啡(海洛因)：嗎啡3、6位羥基同時酯化。
烯丙嗎啡和納洛酮：嗎啡N-甲基被烯丙基、環(huán)丙基甲基或環(huán)丁基甲基等取代。
羥考酮 ：阿片受體純激動劑 。無劑量限制 ，鎮(zhèn)痛作用無封頂效應，只受限于不能耐受的副作用。
控釋片：治療中、重度疼痛患者。雙相吸收模式 ：速釋相和緩釋相 。減少服藥次數(shù)，患者順應性好，有利疼痛控制。
藥代特征：由CYP3A代謝成去甲羥考酮和由CYP2D6代謝成羥嗎啡酮，代謝物主要經(jīng)腎臟排泄。老年人的AUC大。女性血漿藥物濃度比男性高。
2.哌啶類
哌替啶 ：4-苯基哌啶類鎮(zhèn)痛藥，酯鍵特殊性，非前藥 。可被血漿中的酯酶水解生成無鎮(zhèn)痛活性的哌替啶酸 。
芬太尼：4-苯氨基哌啶類鎮(zhèn)痛藥，親脂性高，易通過血-腦屏障，起效快，作用強。作用時間短。
阿芬太尼(易透過血-腦屏障)、舒芬太尼(輔助麻醉藥)、瑞芬太尼(非前體藥物 )。
3.氨基酮類(二苯基庚酮類或苯丙胺類)：美沙酮。
4.其他合成鎮(zhèn)痛藥：布桂嗪、曲馬多（幾無成癮性） 。
第二節(jié) 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥及抗痛風藥
一、解熱、鎮(zhèn)痛藥
水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥：乙酰水楊酸（阿司匹林） ，含羧基呈弱酸性。酯鍵水解產(chǎn)生水楊酸。羧酸是必要藥效團。環(huán)氧合酶（COX）不可逆抑制劑 ，抑制血小板凝聚和防止血栓形成。
乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥：對乙酰氨基酚(撲熱息痛)。具酰胺鍵，可水解產(chǎn)生對氨基酚 (毒性大)，體內(nèi)代謝成具腎毒性和肝毒性的乙酰亞胺醌 。乙酰亞胺醌可耗竭谷胱甘肽，引起肝壞死。解毒用含有巰基結(jié)構(gòu)藥物如谷胱甘肽或乙酰半胱氨酸 。
貝諾酯：對乙酰氨基酚+阿司匹林，酯類前藥 。
二、非甾體抗炎藥：羧酸類和非羧酸類。
1.羧酸類抗炎藥：芳基乙酸和芳基丙酸
(1)芳基乙酸類：吲哚美辛、舒林酸（茚類衍生物，前體藥，體外無效，體內(nèi)經(jīng)肝代謝還原為有活性的甲硫基化合物） 、雙氯芬酸(作用很強，非甾體藥物劑量最小 )。
(2)芳基丙酸類
布洛芬：(S)-異構(gòu)體活性比(R)-異構(gòu)體強28倍，但以外消旋體上市 ，因布洛芬在體內(nèi)會發(fā)生手性異構(gòu)體轉(zhuǎn)化，無效的（R）-異構(gòu)體可轉(zhuǎn)為有效的（S）-異構(gòu)體 。
萘丁美酮(萘普酮)：非酸性前體藥物，本身無環(huán)氧合酶抑制活性，活性代謝物6-甲氧基-2-萘乙酸 。
2.非羧酸類抗炎藥
含潛在酸性藥效團、作用于環(huán)氧合酶-2 的藥物。
(1)昔康類：含1, 2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)，分子含烯醇構(gòu)效團 。吡羅昔康(炎痛昔康)、舒多昔康、美洛昔康。
(2)昔布類：選擇性的COX-2抑制劑，二芳基雜環(huán)類。 COX-2選擇性抑制劑塞來昔布和羅非昔布：三環(huán)結(jié)構(gòu)，體積大，呈現(xiàn)選擇性。然而，該類藥物增大心血管事件的風險 。
注：兩種環(huán)氧合酶：COX-1(結(jié)構(gòu)酶，空間狹窄)、COX-2(誘導酶，空間寬闊)。
三、抗痛風藥
秋水仙堿：天然產(chǎn)物，麗江山慈菇球莖中的生物堿。痛風急癥使用 。長期用藥骨髓抑制 ，胃腸道反應是中毒前兆。
丙磺舒：無抗炎鎮(zhèn)痛作用，用于慢性痛風的治療�？�與多種藥物發(fā)生代謝相互作用影響藥效（多數(shù)增效或增加濃度）。
別嘌醇：經(jīng)肝臟代謝為有活性的代謝物別黃嘌呤 。
非布索坦
苯溴馬隆
第三節(jié) 呼吸系統(tǒng)疾病用藥
一、鎮(zhèn)咳藥 ：分中樞和外周鎮(zhèn)咳藥。
中樞性鎮(zhèn)咳藥多為嗎啡類似物，作用于阿片受體，具有成癮性，屬特殊管理藥品。
代表藥物可待因 (鎮(zhèn)咳作用強而迅速，類似嗎啡。鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡。約有8%代謝成嗎啡，產(chǎn)生成癮性)和右美沙芬 (具嗎啡喃結(jié)構(gòu)。主要用于治療干咳。無鎮(zhèn)痛作用。對映體左旋美沙芬無鎮(zhèn)咳作用，卻有鎮(zhèn)痛作用)。
二、祛痰藥
>>溴己新；
>>氨溴索： 由溴己新代謝而來，分子在體內(nèi)發(fā)生2步代謝：環(huán)己烷羥基化、N-去甲基化;
>>乙酰半胱氨酸： 巰基化合物，作為谷胱甘肽的類似物，用于對乙酰氨基酚中毒的解毒;
>>羧甲司坦： 黏痰調(diào)節(jié)劑，巰基非游離。
三、平喘藥 ，共5類
1.β 2 受體激動劑 ：多具β-苯乙胺結(jié)構(gòu)。沙丁胺醇、特布他林、班布特羅(特布他林的酯前藥)、其他特羅類。
2.影響白三烯的平喘藥 ：齊留通、色甘酸鈉(肥大細胞穩(wěn)定劑，含凱琳結(jié)構(gòu)的苯并吡喃雙色酮。肺吸收8%，口服0.5%，氣霧劑)、曲尼司特(過敏介質(zhì)阻滯劑)、其他司特類。
3.M膽堿受體拮抗劑 ：異丙托溴銨和噻托溴銨。含季銨藥效團，可有效防止該類藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
4.糖皮質(zhì)激素 ：丙酸倍氯米松(肺吸收，肝代謝，酶解活性降低，倍氯米松無活性)、丙酸氟替卡松和布地奈德。
5.磷酸二酯酶抑制劑 ：茶堿(有效濃度與中毒濃度接近，TDM)、氨茶堿(茶堿與乙二胺的復鹽，增加水溶性，可注射)、其他茶堿類。
第四節(jié) 消化系統(tǒng)疾病用藥
一、抗?jié)兯?/B> ：H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑。
1.組胺H2受體拮抗劑：兩個藥效團，堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團 。雷尼替丁(呋喃環(huán))、西咪替丁(咪唑、硫醚四原子鏈和末端取代胍。A型晶 生物利用度及療效最佳)、法莫替丁(胍基取代的噻唑環(huán))、尼扎替丁(噻唑環(huán))、羅沙替丁(前藥羅沙替丁乙酸酯)。
2.質(zhì)子泵抑制劑：吡啶環(huán)、亞磺�；⒈讲⑦溥颦h(huán)。奧美拉唑、埃索美拉唑 (奧美拉唑(-)-(S) -異構(gòu)體，鈉鹽注射，鎂鹽口服)、其他拉唑類。
二、解痙藥
莨菪生物堿類解痙藥 ，分子中含(S)-莨菪酸(托品酸)與莨菪醇(托品醇)成的酯。
代表藥物： 阿托品(外消旋體)、東莨菪堿(含氧橋，脂溶性強，中樞作用最強)、山莨菪堿(山莨菪醇與托品酸結(jié)合的酯，天然品具左旋性稱654 -1，合成品為外消旋體稱654-2，含羥基，極性強，難透血-腦屏障，中樞作用很弱)、丁溴東莨菪堿(東莨菪堿季銨化產(chǎn)物，難進中樞，為外周抗膽堿藥)、后馬托品(作用快而弱，持續(xù)時間短)。
三、促胃腸動力藥
>>多巴胺D 2 受體拮抗劑：甲氧氯普胺
>>外周性多巴胺D 2 受體拮抗劑：多潘立酮
>>通過乙酰膽堿起作用：伊托必利和莫沙必利
甲氧氯普胺： 苯甲酰胺類似物，無局部麻醉和抗心律失常作用。系中樞和外周多巴胺D 2 受體拮抗劑 ，促動力和止吐，第一個用于臨床的促動力藥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用(錐體外系癥狀)。
多潘立酮：外周性多巴胺D 2 受體拮抗劑 ，極性較大，不能透過血-腦屏障，故較少甲氧氯普胺的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用(錐體外系癥狀)。
第五節(jié) 循環(huán)系統(tǒng)疾病用藥
一、抗心律失常藥
1.鈉通道阻滯劑
根據(jù)對鈉離子通道阻滯 程度的不同，鈉通道阻滯劑分ⅠA（適度）、ⅠB（輕度）、 ⅠC（重度）三類。
�、馎類：適度 阻滯。代表藥物奎尼丁 (金雞納樹皮，抗瘧藥物奎寧的立體異構(gòu)體)。
�、馚類：輕度 阻滯。代表藥物美西律 。以醚鍵代替利多卡因的酰胺鍵，更穩(wěn)定。用藥需測定尿pH值，血藥濃度監(jiān)測(TDM)。
�、馛類：強大 阻滯鈉離子通道。代表藥物普羅帕酮 。
2.鉀通道阻滯劑
胺碘酮： 主要代謝物N-脫乙基胺碘酮，結(jié)構(gòu)中含碘原子，進一步代謝較困難，易積蓄，長期用藥導致心律失常。結(jié)構(gòu)與甲狀腺素類似，含碘，可影響甲狀腺素代謝。
3.β受體拮抗劑
具較好抗心律失常作用，約占所有抗心律失常藥物數(shù)目的一半 。分芳氧丙醇胺類和苯乙醇胺類。側(cè)鏈上均含有帶羥基的手性中心，是關鍵藥效團 。
普萘洛爾：S-異構(gòu)體作用強，R-異構(gòu)體作用弱。但臨床仍應用外消旋體。肝代謝，肝損害患者慎用。
其他洛爾類：拉貝洛爾(R,R構(gòu)型為地來洛爾 )、地來洛爾(不產(chǎn)生體位性高血壓，有肝臟毒性，撤市)。
二、抗心絞痛藥
1.硝酸酯類
由醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯 ，主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸異山梨酯及其代謝產(chǎn)物單硝酸異山梨酯以及甘露六硝酯。具爆炸性 。
硝酸甘油： 舌下片通過口腔黏膜迅速吸收，避免首過效應，1-2分鐘起效。谷胱甘肽的消耗可導致對本品的快速耐受性。耐受性的發(fā)生可能與硝酸酯受體中的巰基被耗竭有關，給予硫化物還原劑(1,4-二巰基-3,3-丁二醇)能迅速反轉(zhuǎn)耐受性。
2.鈣通道阻滯劑
(1)1,4-二氫吡啶類：1,4-二氫吡啶環(huán) 是必需藥效團。遇光極不穩(wěn)定 ，產(chǎn)生硝基苯吡啶衍生物和亞硝基苯吡啶衍生物 。柚子汁可導致濃度升高。除尼索地平，所有二氫吡啶類藥均經(jīng)歷肝首過效應。 硝苯地平、尼群地平、非洛地平、氨氯地平(吸收不受食物影響)、尼莫地平。
(2)芳烷基胺類：維拉帕米 ，含手性碳，右旋體作用強�，F(xiàn)用外消旋體。代謝物主要為N-脫甲基化合物。
(3)苯硫氮(艸卓)類：地爾硫（艸卓），2個手性碳 ，具4個立體異構(gòu)體。臨床僅用2S, 3S- 異構(gòu)體。地爾硫（艸卓）首過效應強，生物利用度低，存在肝腸循環(huán) 。
三、抗高血壓藥
1.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑：含巰基、含二羧基和含磷�；� 。最主要的副作用是干咳 。斑丘疹和味覺障礙的高發(fā)生率與卡托普利的巰基有關。
卡托普利：含巰基ACE抑制劑的唯一代表 ，巰基為關鍵藥效團，但會產(chǎn)生皮疹和味覺障礙。
賴諾普利、卡托普利是當前唯二使用的非前藥ACE抑制劑。
依那普利、貝那普利、雷米普利：雙羧基ACE抑制劑，前體藥。
福辛普利：磷�；腁CE抑制劑，前體藥。
2.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑
含酸性基團（四氮唑環(huán)或羧基）的聯(lián)苯結(jié)構(gòu)。
氯沙坦：四氮唑結(jié)構(gòu)，作用源自原藥+代謝產(chǎn)物。
纈沙坦：不含咪唑環(huán)的AⅡ受體拮抗劑。纈沙坦+氨氯地平，纈沙坦+氫氯噻嗪。
厄貝沙坦：缺乏氯沙坦中羥基的螺環(huán)化合物。
替米沙坦：半衰期最長（24小時）、分布體積最大。
坎地沙坦酯：與替米沙坦均為含苯并咪唑環(huán)的AⅡ受體拮抗劑。前藥，活性化合物為坎地沙坦。
四、調(diào)節(jié)血脂藥
1.羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑：HMG-CoA還原酶 是膽固醇生物合成限速酶，靶點。基本結(jié)構(gòu)：3,5-二羥基羧酸藥效團 ，5位羥基有時會和羧基形成內(nèi)酯，須經(jīng)水解后才起效，可視作前藥 。
他汀類藥物的副作用：引起肌肉疼痛或橫紋肌溶解，特別是西立伐他汀。
天然及半合成 HMG-CoA還原酶抑制劑：洛伐他汀(內(nèi)酯，前體藥)、辛伐他汀(前體藥) 、普伐他汀。
全合成他汀類：氟伐他汀(第一個全合成 )、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。
2.苯氧乙酸類藥物
主要降低三酰甘油。
>>氯貝丁酯：結(jié)構(gòu)分芳基和脂肪酸兩部分。結(jié)構(gòu)中羧酸或體內(nèi)水解成羧酸的部分是該類藥物具活性的必要結(jié)構(gòu);
>>非諾貝特：體內(nèi)迅速代謝成非諾貝特酸，起降脂作用;
>>吉非羅齊：非鹵代的苯氧戊酸衍生物;
>>苯扎貝特。
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