第四章 藥物滅菌制劑和其他制劑與臨床應用

　　考點13：滅菌制劑

　　一、概述

　　滅菌制劑和無菌制劑的分類：

　　注射用制劑 ，如注射劑、輸液、凍干粉針等;

　　眼用制劑 ，如滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑和凝膠劑等;

　　植入型制劑 ，如植入片等;

　　創(chuàng)面用制劑 ，如潰瘍、燒傷及外傷用溶液、凝膠、軟膏劑和氣霧劑等;

　　手術用制劑 ，如沖洗劑、止血海綿劑和骨蠟 等。

　　(X型題)滅菌與無菌制劑包括

　　A、輸液

　　B、滴眼劑

　　C、沖洗劑

　　D、眼用膜劑

　　E、植入微球

　　【答案】 A、B、C、D、E

　　滅菌制劑和無菌制劑的一般質量要求：

　�、� 無菌;

　�、� 無熱原;

　�、� 可見異物和不溶性微粒，應符合藥典規(guī)定;

　　④ 安全性高;

　�、� 滲透壓應和血漿的滲透壓相等或接近;

　�、� pH應和血液或組織的pH相等或相近;

　�、� 具有一定的穩(wěn)定性;

　�、� 其降壓物質需符合規(guī)定。

　　二、注射劑

　　(一)注射劑的分類和特點

　　1、注射劑的分類

　　注射液 (溶液型、乳狀液型或混懸型)：中藥注射劑一般不宜制成混懸型注射液。

　　注射用無菌粉末

　　注射用濃溶液

　　2、注射劑的特點

　　(1) 藥效迅速、劑量準確、作用可靠。

　　(2) 可適用于不宜口服給藥的患者和不宜口服的藥物

　　(3) 可發(fā)揮局部定位作用。但注射給藥不方便，注射時易引起疼痛。

　　(4) 易發(fā)生交叉污染、安全性不及口服制劑。

　　(5) 制造過程復雜，對生產的環(huán)境及設備要求高，生產費用較大，價格較高。

　　(A型題)注射劑的優(yōu)點不包括

　　A、藥效迅速、劑量準確、作用可靠

　　B、適用于不宜口服的藥物

　　C、適用于不能口服給藥的病人

　　D、可迅速終止藥物作用

　　E、可以產生定向作用

　　【答案】D

　　3、注射劑的質量要求

　　(1) pH：注射劑的pH應和血液pH相等或相近。一般控制在4～9的范圍內。

　　(2) 滲透壓：對用量大、供靜脈注射的注射劑應具有與血漿相同的或略偏高的滲透壓。

　　(3) 穩(wěn)定性

　　(4) 安全性

　　(5) 澄明：溶液型注射液應澄明，不得含有可見的異物或不溶性微粒。

　　(6) 無菌：注射劑內不應含有任何活的微生物。

　　(7) 無熱原：注射劑內不應含熱原，熱原檢查必須符合規(guī)定。

　　(X型題)注射劑的質量要求包括

　　A、無菌

　　B、無熱原

　　C、融變時限

　　D、澄明度

　　E、滲透壓

　　【答案】A、B、D、E

　　(二)注射劑的溶劑與附加劑

　　1、制藥用水

　　(1) 純化水：純化水為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的制藥用水，不含任何附加劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。

　　(2) 注射用水：為純化水經蒸餾所得的水，是最常用的注射用溶劑。注射用水可作為注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的清洗溶劑。

　　(3) 滅菌注射用水：為注射用水按照注射劑生產工藝制備所得，不含任何添加劑。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。

　　(A型題)關于常用制藥用水的錯誤表述是

　　A、純化水為原水經蒸餾、離子交換、反滲透等適宜方法制得的制藥用水

　　B、純化水中不含有任何附加劑

　　C、注射用水為純化水經蒸餾所得的水

　　D、注射用水可用于注射用滅菌粉末的溶劑

　　E、純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑

　　【答案】 D

　　(4) 注射用水的質量要求

　　注射用水與一般蒸餾水的區(qū)別主要是無熱原，除一般蒸餾水的檢查項目如pH、氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應符合規(guī)定外，還必須通過細菌內毒素(熱原)檢查和微生物限度檢查。

　　2、注射用油

　　大豆油、茶油、麻油等植物油

　　質量要求：符合中國藥典的相關規(guī)定

　　3、其他注射用溶劑

　　(1) 乙醇

　　(2) 丙二醇(PG)

　　(3) 聚乙二醇(PEG)

　　(4) 甘油

　　4、注射劑的附加劑

　　① 增溶劑、潤濕劑或乳化劑：吐溫、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮PVP)、卵磷脂、普朗尼克等

　�、� 緩沖劑：醋酸，醋酸鈉、枸櫞酸，枸櫞酸鈉、乳酸、酒石酸、酒石酸鈉。

　�、� 助懸劑：羧甲基纖維素、明膠

　　④ 鰲合劑：乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na )

　�、� 抗氧劑：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉

　�、� 抑菌劑：三氯叔丁醇、尼泊金、硝酸苯汞、苯酚、甲酚、氯甲酚

　�、� 局麻劑：鹽酸普魯卡因、利多卡因

　�、� 滲透壓調節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖 、甘油

　�、� 穩(wěn)定劑：肌酐、甘氨酸、煙酰胺、辛酸鈉

　�、� 填充劑：乳糖、甘露醇、甘氨酸

　　⑪ 保護劑：乳糖、蔗糖、麥芽糖

　　A、抑菌劑

　　B、等滲調節(jié)劑

　　C、抗氧劑

　　D、潤濕劑

　　E、助懸劑

　　下列注射劑附加劑的作用是

　　1、聚山梨酯類

　　2、甲基纖維素

　　3、硫代硫酸鈉

　　4、氯化鈉

　　5、三氯叔丁醇

　　【答案】D、E、C、B、A

　　(三)熱原

　　組成：熱原是微生物產生的一種內毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白質所組成的復合物，脂多糖是內毒素的主要成分和致熱中心，具有特別強的熱原活性，大致可以認為內毒素=熱原=脂多糖。

　　1、熱原的性質

　　(1) 水溶性

　　(2) 不揮發(fā)性

　　(3) 耐熱性

　　(4) 過濾性

　　(5) 其他性質：熱原能被強酸、強堿、強氧化劑如高錳酸鉀、過氧化氫以及超聲波破壞。熱原在水溶液中帶有電荷，也可被某些離子交換樹脂所吸附。

　　(A型題)關于熱原性質的敘述錯誤的是

　　A、可被高溫破壞

　　B、具有水溶性

　　C、具有揮發(fā)性

　　D、可被強酸、強堿破壞

　　E、易被吸附

　　【答案】 C

　　2、熱原的污染途徑

　　(1) 溶劑帶入

　　(2) 原輔料帶入

　　(3) 容器或用具帶入

　　(4) 制備過程帶入

　　(5) 使用過程帶入

　　3、熱原的除去方法

 

　　(1) 除去藥液或溶劑中熱原的方法：

　�、� 吸附法;

　�、� 離子交換法;

　　③ 凝膠濾過法;

　　④ 超濾法;

　�、� 反滲透法;

　　⑥ 其他方法：采用兩次以上濕熱滅菌法，或適當提高滅菌溫度和時間。微波

　　(2) 除去容器或用具上熱原的方法：

　　① 高溫法;

　�、� 酸堿法，

　　(A型題)

　　例：關于熱原的性質敘述正確的有

　　A、180℃3-4h可徹底破壞

　　B、熱原體積在1-5nm之間，可以被微孔濾膜截留

　　C、熱原能溶于水，超濾裝置也不能將其除去

　　D、活性炭可以吸附色素與雜質，但不能吸附熱原

　　E、通常注射劑的滅菌條件足以破壞熱原

　　【答案】 A

　　(X型題)

　　能用于玻璃器皿除去熱原的方法有

　　A、高溫法

　　B、酸堿法

　　C、吸附法

　　D、超濾法

　　E、反滲透法

　　【答案】A、B

　　(四)溶解度與溶出速度

　　1、影響溶解度的因素：

　�、� 藥物分子結構與溶劑：藥物在溶劑中溶解是藥物分子與溶劑分子間相互作用的結果，即根據“相似相溶”原則，若藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用，則藥物溶解度小，反之，則溶解度大。

　　② 溫度：溫度對溶解度的影響取決于溶解過程是吸熱過程還是放熱過程。

　　△Hf >0為吸熱過程，溶解度隨溫度升高而升高;

　　如果△Hf <0，為放熱過程，溶解度隨溫度升高而降低。

　　③ 藥物的晶型：結晶型藥物因晶格排列不同可分為穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型、無定型。穩(wěn)定型藥物溶解度小，無定型藥物溶解度大。 藥物結晶過程中，因溶劑分子加入而使晶體的晶格發(fā)生改變，得到的結晶稱溶劑化物，該現(xiàn)象稱偽多晶現(xiàn)象。如果溶劑為水則稱水化物。多數情況下，溶解度和溶出速度的順序排列為：水合化物<無水物<有機溶劑化物。

　�、� 粒子大�。阂话憧扇苄运幬锏娜芙舛扰c藥物粒子大小無關;而對于難溶性藥物，當藥物粒子很小(≤0.1μm)時，藥物溶解度隨粒徑減小而增加。

　�、� 加入第三種物質：助溶劑、增溶劑可以增加藥物的溶解度，加入某些電解質可能因同離子效應而降低藥物的溶解度，例如許多鹽酸鹽藥物在0.9%氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。

　　(A型題)影響藥物溶解度的因素不包括

　　A、藥物的極性

　　B、溶劑

　　C、溫度

　　D、藥物的顏色

　　E、藥物的晶型

　　【答案】 D

　　影響溶解度的因素

　�、� 藥物分子結構與溶劑

　�、� 溫度

　�、� 藥物的晶型

　　④ 粒子大小

　�、� 加入第三種物質

　　2、增加藥物溶解度的方法

　　(1) 加入增溶劑：煤酚皂溶液

　　(2) 加入助溶劑：

　　(3) 制成鹽類

　　(4) 使用混合溶劑：混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以氫鍵結合、能增加難溶性藥物溶解度的溶劑。在混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單純溶劑中的溶解度大，而且出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶，這種溶劑稱為潛溶劑。如苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大。

　　(5) 制成共晶

　　(A型題)下述不能增加藥物溶解度的方法是

　　A、加入助溶劑

　　B、加入非離子表面活性劑

　　C、制成鹽類

　　D、應用潛溶劑

　　E、加入助懸劑

　　【答案】E

　　3、溶出速度

　　藥物的溶出速度是指單位時間藥物溶解進入溶液主體的量。固體藥物的溶出速度主要受擴散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：

　　式中，dC/ dt為溶出速度，S為固體的表面積，Cs為溶質在溶出介質中的溶解度，C為t時間溶液中溶質的濃度，K為溶出速度常數。

　　同一重量的固體藥物，其粒徑越小，表面積越大;對同樣大小的固體藥物，孔隙率越高，表面積越大;溫度升高，大多數藥物溶解度增大、擴散增強、黏度降低，溶出速度加快。少數藥物則會隨著溫度的增加溶解度下降，溶出速度也會隨之減慢。溶出介質的體積小，溶液中藥物濃度高，溶出速度慢;反之則溶出速度快。