第二章　藥物的結(jié)構(gòu)與藥物作用

　　化學(xué)基礎(chǔ)知識-官能團(tuán)★

　　一、常見官能團(tuán)

　　二、含氧雙鍵

　　三、含氮官能團(tuán)

　　四、特殊的含氮官能團(tuán)

　　化學(xué)基礎(chǔ)知識-異構(gòu)體

　　一、順反異構(gòu)

　　概念：因共價(jià)鍵旋轉(zhuǎn)受阻而產(chǎn)生的立體異構(gòu)

　　二、旋光異構(gòu)

　　概念：因分子中手性因素而產(chǎn)生的立體異構(gòu)

　　手性碳：與四個不同基團(tuán)相連的碳原子，常用*標(biāo)記。(手性N、S、P→手性中心)

　　判斷：①飽和碳原子;②四個不同基團(tuán)

　　手性分子：既沒有對稱面，又沒有對稱中心，也沒有4重交替對稱軸的分子(手性原子不是判斷分子手性的依據(jù))

　　1.旋光性

　　概念：手性化合物含有一對對映異構(gòu)體，一個使偏振光右旋，另一個使偏振光左旋，兩者的旋光方向相反，但旋光能力相同。

　　標(biāo)記方法：

　　A.左旋[l- 或 (-)-];右旋[d- 或 (+)-]

　　B.R構(gòu)型，S構(gòu)型(絕對構(gòu)型法)

　　C.D/L(相對構(gòu)型法)

　　2.互為鏡像

　　概念：實(shí)物與鏡象關(guān)系，或者說左，右手關(guān)系;在立體化學(xué)中，不能與鏡象疊合的分子叫手性分子。

　　3.判斷R/S構(gòu)型★

　　規(guī)則：將最小基團(tuán)遠(yuǎn)離我們，在同一個平面上看其他三個基團(tuán)，從大到小順時(shí)針旋轉(zhuǎn)的為R構(gòu)型，逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)的為S構(gòu)型。

　　4.消旋體

　　外消旋體：等量的左旋體與右旋體(或R構(gòu)型和S構(gòu)型)的混合物。無旋光性。外消旋體用 (±) 或 (RS) 或 (dl) 或 DL表示。

　　內(nèi)消旋體：分子內(nèi)部形成對映兩半的化合物(有對稱平面) 。是非手性分子，無旋光性。(兩個相同取代、構(gòu)型相反的手性碳原子處于同一個分子中，旋光性抵消)

　　三、差向異構(gòu)

　　概念：在立體化學(xué)中，含有多個手性碳原子的立體異構(gòu)體中，只有一個手性碳原子的構(gòu)型不同，其余的構(gòu)型都相同的非對映體叫差向異構(gòu)體。

　　代表藥：地塞米松←→倍他米松

　　第一節(jié) 藥物理化性質(zhì)與藥物活性

　　第二節(jié) 藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性

　　第三節(jié) 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

　　第一節(jié)　藥物理化性質(zhì)與藥物活性

　　一、藥物的溶解度、分配系數(shù)和滲透性對藥效的影響

　　1.溶解度——親水性或親脂性過高或過低都對藥效產(chǎn)生不利影響★

　�、偎�溶性(親水性)是藥物可 口服的前提，藥物需要溶解在水中進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和擴(kuò)散(血液體液均為水相環(huán)境);

　�、谒幬� 透過生物膜(磷脂)要求有一定脂溶性。

　　2.脂水分配系數(shù)(P)★——藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比

　　藥物在非水相或正辛醇中濃度

　　藥物在水中濃度

　　【P值越大，脂溶性越高(常用lgP表示)】★

　　吸收性與脂溶性拋物線的規(guī)律：脂溶性較低時(shí)，隨著脂溶性增大，藥物的吸收性提高，當(dāng)達(dá)到最大脂溶性后，再增大脂溶性，則藥物的吸收性降低。

　　藥物結(jié)構(gòu)對P的影響：

　　①水溶性增大：官能團(tuán)形成氫鍵能力強(qiáng)/離子化程度高(羥基、季銨等)

　�、邗ト苄栽龃螅汉�有非極性結(jié)構(gòu)(烴基、鹵素、酯環(huán)、硫原子、烷氧基等)

　　3.滲透性

　　藥物既具有脂溶性又有水溶性★。足夠的親水性能夠保證藥物分子溶于水相，適宜的親脂性保障藥物對細(xì)胞膜的滲透性。

　　生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)根據(jù)藥物溶解性和腸壁滲透性的不同組合將藥物分為四類：(理解記憶)

　　分類 體內(nèi)吸收 代表藥

　　第I類 高水溶解性、高滲透性的兩親性分子藥物 取決于胃排空速率 普萘洛爾、依那普利、地爾硫(艸卓)

　　第Ⅱ類 低水溶解性、高滲透性的親脂性分子藥物 取決于溶解速率 雙氯芬酸、卡馬西平、吡羅昔康

　　第Ⅲ類 高水溶解性、低滲透性的水溶性分子藥物 受滲透效率影響 雷尼替丁、納多洛爾、阿替洛爾

　　第Ⅳ類 低水溶解性、低滲透性的疏水性分子藥物 體內(nèi)吸收比較困難 特非那定、酮洛芬、呋塞米

　　記憶技巧：普洱普爾、雙馬匹、你拿啊、特痛苦

　　二、藥物的酸堿性、解離度和pKa對藥效的影響

　　有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，由于體內(nèi)不同部位pH不同，影響藥物的解離程度，使解離形式和非解離形式藥物的比例發(fā)生變化。

　　★酸性藥物： pKa：解離常數(shù);pH：體液的pH

　　★堿性藥物：

　　[HA]和[B]：非解離型酸/堿藥物濃度

　　[A-]和[HB+]：解離型酸/堿藥物濃度

　　舉例——酸性藥物：pKa>pH，分子型比例高;pKa=pH，解離/非解離各一半。

　　【酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄】

　　弱酸性藥物 胃液中(pH低)呈非解離型，易吸收 水楊酸、巴比妥

　　弱堿性藥物 胃液中(pH低)呈解離型，難吸收 奎寧、麻黃堿、氨苯砜、地西泮

　　腸液中(pH高)呈非解離型，易吸收

　　極弱堿性 酸性中解離少，易吸收 咖啡因和茶堿

　�、購�(qiáng)堿性

　　②完全離子化 胃腸中多離子化，吸收差 ①胍乙啶

　　②季銨、磺酸

　　改變化學(xué)結(jié)構(gòu)，有時(shí)會對弱酸或弱堿性藥物的解離常數(shù)產(chǎn)生較大的影響，從而影響生物活性。(巴比妥類)

　　第二節(jié)　藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性

　　一、藥物的結(jié)構(gòu)與官能團(tuán)

　　1.藥物的主要結(jié)構(gòu)骨架與藥效團(tuán)

　　★【結(jié)論】母核和各種基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段的變化——影響藥物各種性質(zhì)(理化、藥動、藥效、毒副作用等)

　　他汀類——母核和取代基的改變

　　2.藥物典型官能團(tuán)對生物活性的影響★

　　烴基 改變?nèi)芙舛取⒔怆x度、分配系數(shù)，位阻↑，穩(wěn)定性↑ 環(huán)己巴比妥引入甲基→海索比妥，不易解離

　　鹵素 強(qiáng)吸電子基，影響電荷分布、脂溶性及作用時(shí)間 安定作用：氟奮乃靜>奮乃靜

　　羥基★ 增強(qiáng)與受體結(jié)合力，水溶性↑，改變活性 ①脂肪鏈上：活性和毒性下降

　　②芳環(huán)上：酸性、活性和毒性增強(qiáng)

　　③�；�/酯化/成醚：活性降低

　　巰基 形成氫鍵能力比羥基低，但脂溶性高，更易吸收 ①解毒藥：與重金屬形成不溶性硫醇鹽★

　�、诩映煞磻�(yīng)、與酶的吡啶環(huán)結(jié)合

　　醚和硫醚 醚類在脂-水交界處定向排布，易通過生物膜 不同點(diǎn)：硫醚類可氧化成亞砜或砜，極性↑

　　磺酸、羧酸和酯 磺酸基——水溶性解離度↑，不易吸收，僅有磺酸基一般無活性

　　羧酸——水溶性解離度較磺酸小 羧酸成酯：脂溶性↑，易吸收

　　酯類前藥：增加吸收，減少刺激

　　酰胺 易與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力 因?yàn)椋簶?gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵

　　胺類 N上未共用電子：堿性、氫鍵接受體(與多種受體結(jié)合) ①活性：伯胺>仲胺>叔胺

　　②季銨：作用強(qiáng)，水溶性大，難透過生物膜，無中樞作用

　　二、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性

　　(一)結(jié)構(gòu)對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

　　轉(zhuǎn)運(yùn)：被動轉(zhuǎn)運(yùn)、載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)(轉(zhuǎn)運(yùn)體)、膜動轉(zhuǎn)運(yùn)

　　1.小腸上皮細(xì)胞的寡肽藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(PEPT1)★ ：介導(dǎo)藥物吸收的攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體，底物為二肽三肽類藥物。

　　二肽類：烏苯美司、β內(nèi)酰胺類、ACEI、伐昔洛韋 記憶技巧：烏BA，伐昔

　　三肽類：頭孢氨芐

　　★注意：β內(nèi)酰胺、ACEI——互相之間、同類之間不易合用，影響彼此的吸收，達(dá)不到療效。

　　★通過結(jié)構(gòu)修飾增加轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)：阿昔洛韋 + L-纈氨酸→伐昔洛韋(前藥)，通過PEPT1吸收增加(D型不識別)。

　　2.腎近端小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白(P-gp)

　　舉例：底物——地高辛;抑制劑——奎尼丁。

　　奎尼丁抑制P-gp，使地高辛經(jīng)P-gp的外排性分泌受到抑制，重吸收增加，血藥濃度↑★ 。

　　(二)結(jié)構(gòu)對藥物不良反應(yīng)的影響

　　1.對細(xì)胞色素P450的作用(肝藥酶)

　　細(xì)胞色素P450(CYP450)是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼的同工酶。主要分布于肝臟★。90%以上的藥物代謝都要通過肝微粒體酶的細(xì)胞色素。(了解)

　　細(xì)胞色素P450亞型：CYP1A2(4%)，CYP2A6(2%)，CYP2C9(10%)，CYP2C19(2%)，CYP2D6(30%)，CYP2E1(2%)，CYP3A4(50%)★ 。

　　(1)CYP抑制劑★

　　類型 含有的結(jié)構(gòu)片段 代表藥

　　可逆性抑制劑 咪唑環(huán)、吡啶環(huán)(與血紅素中鐵離子螯合) 酮康唑

　　不可逆性抑制劑 烯烴、炔烴、呋喃、噻吩、肼 異煙肼

　　類不可逆抑制劑 苯并二噁烷、胺類(轉(zhuǎn)化為亞硝基，與血紅素中鐵離子螯合) 地爾硫(艸卓)、丙咪嗪、尼卡地平

　　(2)CYP誘導(dǎo)劑(機(jī)制復(fù)雜)：舉例——對乙酰氨基酚，經(jīng)CYP2E1代謝產(chǎn)生氫醌，與谷胱甘肽作用后排泄;乙醇為誘導(dǎo)劑，氫醌↑，谷胱甘肽↓，與生物大分子結(jié)合產(chǎn)生毒性。

　　2.對心臟快速延遲整流鉀離子通道(hERG)的影響

　　hERG基因編碼的快速延遲整流鉀電流IKr的α亞基，產(chǎn)生快速延遲整流鉀電流在心肌動作電位復(fù)極化過程中發(fā)揮著重要作用。(了解)

　　★目前發(fā)現(xiàn)，許多作用各異、結(jié)構(gòu)多樣的藥物對hERGK+通道具有抑制作用，引起Q-T間期延長，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，產(chǎn)生心臟不良反應(yīng)。(上市藥撤藥主因)

　　此通道抑制劑涵蓋范圍極廣，最常見為心臟用藥：抗心律失常、抗心絞痛、強(qiáng)心藥等。

　　(三)藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)(藥物與生物大分子)

　　1.共價(jià)鍵鍵合類型★

　　不可逆的結(jié)合形式。多發(fā)生在化學(xué)治療藥物的作用機(jī)制上(比如烷化劑類抗腫瘤藥物，與DNA中鳥嘌呤堿基形成共價(jià)結(jié)合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性)。

　　2.非共價(jià)鍵鍵合類型★ ——(較抽象，掌握各個要點(diǎn))

　　可逆的結(jié)合形式。鍵合形式有：范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力。

　　(1)氫鍵：分子中含有孤對電子的O、N、S等原子 和 與非碳的雜原子以共價(jià)鍵相連的氫原子之間形成的弱化學(xué)鍵;鍵能較弱，約為共價(jià)鍵1/10。(了解)

　　★特點(diǎn)：最常見的非共價(jià)形式，最基本化學(xué)鍵合形式

　　★受體或供體：羰基、羥基、巰基、氨基等

　　藥物自身分子間/分子內(nèi)氫鍵：水楊酸甲酯(分子內(nèi)氫鍵)，用于肌肉疼痛。對羥基苯甲酸甲酯無，則抑菌。

　　(2)離子-偶極/偶極-偶極：碳原子和其他電負(fù)性較大的原子(N、O、S、鹵素)成鍵時(shí)，由于電負(fù)性較大原子的誘導(dǎo)作用使得電荷分布不均勻，導(dǎo)致電子的不對稱分布，產(chǎn)生電偶極。(了解)

　　★藥物分子的偶極受到來自于生物大分子的離子或其他電偶極基團(tuán)的相互吸引，而產(chǎn)生相互作用。

　　★特點(diǎn)：比靜電作用弱很多;常見于羰基類(乙酰膽堿與受體)

　　(3)電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：缺電子的電子接受體和富電子的電子供給體相結(jié)合時(shí)，電子將在兩者之間轉(zhuǎn)移。實(shí)質(zhì)是分子間的偶極-偶極相互作用�！镫娮庸┙o體：烯烴、炔烴或芳環(huán)，或含弱酸性質(zhì)子的化合物(某些雜環(huán)電子云密度不均，既是供體又是受體)

　　舉例：氯喹插入到瘧原蟲DNA堿基對間形成～

　　(4)疏水性相互作用：藥物和生物大分子中非極性鏈部分親脂能力相近，結(jié)合比較緊密，導(dǎo)致兩者周圍圍繞的、能量較高的水分子層破壞，形成無序狀態(tài)的水分子結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致體系的能量降低。(了解)

　　(5)范德華引力：來自于分子間暫時(shí)偶極產(chǎn)生的相互吸引;暫時(shí)偶極來自非極性分子中不同原子產(chǎn)生的暫時(shí)不對稱的電荷分布。

　　★特點(diǎn)：非共價(jià)鍵鍵合方式中最弱的;隨著分子間的距離縮短而加強(qiáng)。

　　★鍵合作用最終目的：降低藥物與生物大分子復(fù)合物的能量，增加穩(wěn)定性，發(fā)揮藥理活性。

　　(四)藥物的手性特征及其對藥物作用的影響(例子是考點(diǎn))

　　對應(yīng)異構(gòu)體：理化性質(zhì)相似，旋光性有差別;

　　有時(shí)生物活性、代謝、毒副作用有區(qū)別。

　　1.對映異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強(qiáng)度

　　此類藥物手性中心不涉及活性中心，屬靜態(tài)手性類藥物。

　　2.對映異構(gòu)體之間藥理活性相同，但強(qiáng)弱不同

　　舉例：①氯苯那敏(右旋>左旋);②★芳基烷酸類抗炎藥如：萘普生[(S)-(+)>(R)-(-)]，且R型體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為S型。

　　3.對映異構(gòu)體中一個有活性，一個沒有活性

　　舉例：①L-甲基多巴;②(S)-氨己烯酸

　　4.對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性★

　　對受體均有一定的親和力，但通常只有一種對映體具有活性，另一對映體反而起拮抗劑的作用。

　　藥物 對映體/藥理作用 對映體/相反作用

　　哌西那朵 (+)/阿片受體激動藥，鎮(zhèn)痛作用 (-)/阿片受體拮抗藥

　　扎考必利 (R)/5-HT3受體拮抗藥，抗精神病 (S)/5-HT3受體激動藥

　　依托唑啉 (-)/利尿 (+)/抗利尿

　　異丙腎上腺素 (R)/β-受體激動作用★ (S)/β-受體拮抗作用

　　5.對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性★

　　舉例：①右丙氧芬(鎮(zhèn)痛)——左丙氧芬(鎮(zhèn)咳);②右美沙芬(鎮(zhèn)咳)——左美沙芬(鎮(zhèn)痛);③奎寧(抗瘧)——奎尼丁(抗心律失常)。

　　6.一種對映體具有藥理活性，另一對映體具有毒性作用

　　藥物 對映體/藥理作用 對映體/相反作用

　　氯胺酮 (S)-體，安眠鎮(zhèn)痛 (R)-體，術(shù)后幻覺

　　乙胺丁醇★ (D)-體，抗結(jié)核 (L)-體，活性弱，毒性強(qiáng)

　　青霉胺 (-)-體，免疫抑制，抗風(fēng)濕 (+)-體，致癌

　　四咪唑★ (S)-體，廣譜驅(qū)蟲藥 (R)-體，嘔吐

　　米安色林 (S)-體，抗憂郁 (R)-體，細(xì)胞毒作用

　　左旋多巴★ (S)-體，抗震顫麻痹 (R)-體，競爭性拮抗劑

　　順口：捋清沒(米)，41座

　　第三節(jié)　藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

　　藥物代謝：通過生物轉(zhuǎn)化將藥物(通常是非極性分子)轉(zhuǎn)變成極性分子，再排泄至體外的過程。

　　第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化(官能團(tuán)化反應(yīng)) 體內(nèi)酶對藥物分子進(jìn)行的氧化、還原、水解、羥基化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)(羥基、羧基、巰基、氨基)

　　第Ⅱ相生物合成 將第I相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分(葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽)經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物

　　一、藥物結(jié)構(gòu)與第I相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律(較抽象，記憶要點(diǎn))

　　1.含芳環(huán)的藥物——氧化代謝

　　★規(guī)則：含芳環(huán)藥物的氧化是以生成酚的代謝產(chǎn)物為主

　�、俟╇娮尤〈�基促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，生成酚羥基位置在取代基的對位或鄰位。

　　②吸電子基則削弱反應(yīng)進(jìn)行，生成酚羥基在間位。

　�、弁ǔ０l(fā)生在立體位阻較小的部位。

　�、苋绻�藥物分子中含有兩個芳環(huán)時(shí)，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。

　�、莘辑h(huán)羥基化反應(yīng)還受立體異構(gòu)體的影響：S-(-)華法林的主要代謝產(chǎn)物是芳環(huán)7-羥基化物，而華法林的R-(+)-異構(gòu)體的代謝產(chǎn)物為側(cè)鏈酮基的還原化合物。

　　2.烯烴和炔烴的藥物——氧化

　　①烯烴化合物：也會被代謝生成環(huán)氧化合物，環(huán)氧化合物可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。(理解)

　�、谌矡N類反應(yīng)活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。如甾體化合物炔雌醇會發(fā)生這類酶去活化作用。

　　3.含飽和碳原子的藥物——氧化增加一個羥基

　�、匍L碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧基，稱為ω-氧化;氧化還會發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱ω-1氧化。

　　②除了ω-和ω-1氧化外，還會在有支鏈的碳原子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物。

　　★③當(dāng)烷基碳原子和sp2碳原子相鄰時(shí)(如羰基的α-碳原子、芳環(huán)的芐位碳原子及雙鍵的α-碳原子)，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強(qiáng)，在CYP450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。

　　★④芳環(huán)和芳雜環(huán)的芐位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成芐醇或烯丙醇。對于伯醇會進(jìn)一步脫氫氧化生成羧酸，仲醇會進(jìn)一步氧化生成酮。

　　4.含鹵素的藥物——主要脫鹵素

　　A.體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物排出體外;

　　★B.其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素(鹵代烴最常見)反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)進(jìn)行代謝。

　　氧化脫鹵素：CYP450酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇，然后再消除鹵氫酸得到羰基化合物(醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物)。

　　★規(guī)則：①被代謝的分子中至少有一個鹵素和一個α-氫原子;②鹵越多越易代謝：偕三鹵代烴(氯仿)，比相應(yīng)的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝。

　　舉例：抗生素氯霉素中的二氯乙�；鶄�(cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能與CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生�；�，是產(chǎn)生毒性的主要根源。

　　5.胺類藥物——氧化或脫氨基/烷基

　　★主要發(fā)生在兩個部位，①一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反應(yīng);②另一是發(fā)生N-氧化反應(yīng)。

　　★(1)N-脫烷基化和氧化脫氨：條件是與氮原子相連的烷基碳原子上應(yīng)有氫原子(即α-氫原子)

　　N-脫烷基化代謝是此類藥物主要和重要的代謝途徑之一

　　☆叔胺和仲胺氧化代謝后產(chǎn)生兩種以上產(chǎn)物，而伯胺代謝后，只有一種產(chǎn)物。???

　　舉例：普萘洛爾的代謝，兩條途徑，代謝產(chǎn)物無活性

　　★特點(diǎn)：①N-脫烷基化的基團(tuán)——甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，及其他含α-氫原子基團(tuán)。②體積越小，越易脫去;③反應(yīng)速度：叔胺>仲胺(利多卡因)。

　　(2)N-氧化反應(yīng)：胺類體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的N-氧化物主要是叔胺和含氮芳雜環(huán)★，而伯胺和仲胺較少。伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)中如果無α-氫原子，則氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物。(了解)

　　6.含氧的藥物

　　含氧藥物主要有：醚類、醇類、酮類和羧酸類。

　　(1)醚類藥物：在微粒體混合功能酶的催化下，進(jìn)行O-脫烷基化反應(yīng)，生成醇或酚，以及羰基化合物。

　　★大部分是芳香醚：可待因、吲哚美辛、維拉帕米、多巴胺、非那西汀等。記憶技巧：可多飲維C

　　★特點(diǎn)：①烷基鏈越長，分支越多，O-脫烷基化速度越慢;②較長的碳鏈還會發(fā)生ω-和ω-1氧化。

　　(2)醇和醛的氧化：醇在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。

　　★伯醇→醛(不穩(wěn)定)→羧酸;幾乎沒有含醛基的藥物。

　　★仲醇→酮，或與叔醇一樣不經(jīng)氧化直接排泄。

　　★特點(diǎn)：①醇脫氫酶是雙功能酶，較高pH(約pH10)下有利于醇的氧化;較低pH(約pH7)下有利于醛的還原(比例很少);②伯醇、伯胺代謝生成醛是藥物毒性根源;③處于芐位的甲基也可經(jīng)氧化生成醇、醛、羧酸代謝物(比如甲芬那酸)

　　(3)酮的還原：在酮還原酶的作用，生成仲醇。

　　脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個手性羥基，主要是S-構(gòu)型★，即使有其他手性中心存在亦是如此。

　　舉例：鎮(zhèn)痛藥S-(+)-美沙酮經(jīng)代謝后生成3S，6S-α-(-)-美沙醇。

　　7.含硫的藥物

　　含硫藥物主要有：硫醚、含硫羰基、亞砜和砜類。

　　(1)硫醚的S-脫烷基：氧化→巰基和羰基化合物

　　★(2)硫醚的S-氧化反應(yīng)：在黃素單加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化生成亞砜，亞砜還會被進(jìn)一步氧化生成砜

　　★(3)硫羰基的氧化脫硫代謝：碳-硫雙鍵(C=S)和磷-硫雙鍵(P=S)的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳-氧雙鍵(C=O)和磷-氧雙鍵(P=O)。

　　舉例：如硫噴妥經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥。

　　★(4)亞砜類的代謝：①亞砜氧化成砜;②亞砜還原成硫醚。(舉例：前藥舒林酸的代謝)

　　8.硝基的還原：-NO2 → -NH2

　　芳香族硝基可被CYP450酶系消化道細(xì)菌硝基還原酶等酶催化，還原生成芳香胺基。

　　還原過程包含：亞硝基、羥胺等中間步驟。其中羥胺(-NH-OH)毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒性(★硝基苯長期使用會引起高鐵血紅蛋白癥，就是因?yàn)橹虚g產(chǎn)物苯基羥胺所致)

　　9.酯和酰胺類藥物——水解

　　★酯和酰胺類藥物，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成酸、醇或胺。

　　水解條件：酯酶、酰胺酶 或 酸堿條件下。

　　特點(diǎn)：

　　★① 酰胺比酯更穩(wěn)定而難以水解：普魯卡因胺在體內(nèi)水解速度比普魯卡因慢。

　�、邗０芬部蒒-氧化為羥胺(致癌毒性高)：非那西汀毒性來自其N-羥基化代謝物(已淘汰)。

　�、埘ッ负王０访傅乃�解也有立體專一性：丙胺卡因在體內(nèi)只有R-(-)異構(gòu)體被水解。

　　鄰甲苯胺→N-氧化物，引起高鐵血紅蛋白癥的，這是所有含苯胺類藥物共有的毒副作用

　　二、藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律

　　★藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是：羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。

　　內(nèi)源性的極性的小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽

　　1.與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)

　　藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基(pKa 3.2)和多個羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。

　　★四種類型：O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化

　　舉例：氯霉素導(dǎo)致★灰嬰綜合征——新生兒體內(nèi)肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)轉(zhuǎn)移酶活性不鍵全，導(dǎo)致葡萄糖醛酸缺乏，氯霉素?zé)o法代謝，中毒。

　　2.與硫酸的結(jié)合反應(yīng)

　　在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑3′-磷酸腺苷-5′磷酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯(了解)。

　　★參與結(jié)合的基團(tuán)主要有：羥基、氨基和羥氨基。只有酚羥基化合物和胺類化合物能生成穩(wěn)定的硫酸酯化物。

　　酚羥基在形成硫酸酯化物時(shí)，親和力高，反應(yīng)迅速。而脂肪醇則反應(yīng)性低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物。

　　3.與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)

　　4.與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)

　　★谷胱甘肽：谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸組成的含硫醇基(巰基-SH)的三肽化合物。在體內(nèi)起到清除代謝產(chǎn)生的有害親電性物質(zhì)的作用(與酰鹵結(jié)合反應(yīng)是解毒的)。

　　谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)有：親核取代反應(yīng)(SN2)、�；�反應(yīng)、Michael加成反應(yīng)及還原反應(yīng)。

　　記憶技巧：【還加河鮮】

　　5.乙�；�結(jié)合反應(yīng)

　　★乙酰化結(jié)合對象：含伯氨基(包括脂肪胺和芳香胺)、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基團(tuán)藥物

　　★結(jié)合后極性減小，去活化：親水性的氨基→水溶性小的酰胺(前面4類結(jié)合反應(yīng)都是使親水性增加、極性增加)

　　6.甲基化結(jié)合反應(yīng)

　　較少見，主要針對：①一些內(nèi)源性物質(zhì)如腎上腺素、褪黑激素等的代謝，②分解某些生物活性胺，③調(diào)節(jié)活化蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的活性。(了解)

　　★特點(diǎn)：(同乙�；�反應(yīng))降低被結(jié)合物極性和親和性，去活化。【例外情況：叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽，有利于提高水溶性而排泄】

　　甲基化對象：酚羥基★、氨基、巰基

　　★酚羥基的甲基化反應(yīng)：主要是兒茶酚結(jié)構(gòu)藥物(名字含“多巴”和“腎上腺素”的藥物)

　　★酚羥基甲基化特點(diǎn)：具有區(qū)域選擇性(僅僅發(fā)生在3-位的酚羥基)和化學(xué)選擇性(僅對鄰二酚羥基)。非鄰二酚羥基結(jié)構(gòu)的藥物如特布他林不發(fā)生甲基化反應(yīng)。