第四章 非線性藥物動力學(xué)

　　線性藥代動力學(xué)：目前臨床使用的藥物中，絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度非依賴性，表現(xiàn)為血藥濃度或血藥濃度曲線下面積與劑量呈正比。

　　非線性藥代動力學(xué)：臨床上某些藥物存在非線性的吸收或分布(如抗壞血酸);還有一些藥物以非線性的方式從體內(nèi)消除，過去發(fā)現(xiàn)有水楊酸、苯妥英鈉和乙醇等。這主要是由于：

　�、倜复俎D(zhuǎn)化時藥物代謝酶具有可飽和性，

　�、谀I小管主動轉(zhuǎn)運時所需的載體也具有可飽和性，所以藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為濃度依賴性，此時藥物的消除呈現(xiàn)非一級過程，一些藥動學(xué)參數(shù)如藥物半衰期、清除率等不再為常數(shù)，AUC、Cmax等也不再與劑量成正比關(guān)系。

　　非線性藥動學(xué)特征：

　�、俑邼舛葧r為零級過程；

　�、诘蜐舛葧r為近似的一級過程；

　�、巯�除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度CO有關(guān)；

　�、蹵UC與劑量不成比例。

　　鑒別方法：

　�、賚gc-t圖形觀察法：藥物靜注后，作lgc-t圖，若呈明顯的上凸曲線可考慮為非線性動力學(xué)，若為直線或下凹曲線則可初步判斷為線性動力學(xué)。

　　②面積法：對同一受試者給予不同的劑量，分別計算AUC值，若AUC與X0呈比例，說明為線性，否則為非線性。若AUC隨劑量增加較快，可考慮為非線性消除;若AUC隨劑量增加較慢，血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽和，即非線性吸收。

　　近年來非線性藥物動力學(xué)的研究進(jìn)展：

　　①最近發(fā)現(xiàn)了一些非線性消除的藥物，如抗胃酸藥奧美拉唑；

　　②其他因素引起的藥物非線性消除現(xiàn)象，如在作用機(jī)制上注意到藥物本身以外的因素如賦形劑或者主要代謝產(chǎn)物對肝藥酶的抑制作用而導(dǎo)致的非線性藥動學(xué)現(xiàn)象；

　�、坌录夹g(shù)在非線性藥動學(xué)研究中的應(yīng)用，如采用穩(wěn)定同位素標(biāo)記等；

　�、芩幬锏姆蔷�性結(jié)合研究：除了吸收和代謝外，近年發(fā)現(xiàn)蛋白結(jié)合也可引起的非線性代謝。