第五節(jié) 多藥耐藥蛋白表達(dá)的部位、底物及抑制劑

　　多藥耐藥性現(xiàn)象最早在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。對藥物敏感的腫瘤細(xì)胞長期用一種抗腫瘤藥物處理后，該細(xì)胞對藥物敏感性降低，產(chǎn)生耐藥性，同時對其他結(jié)構(gòu)類型的抗腫瘤藥物敏感性也降低。

　　1. P-糖蛋白(P-GP)（重點）

　　表達(dá)部位：在人中，P-GP主要表達(dá)于一些特殊組織如腸、腎、肝、腦血管內(nèi)皮、睪丸和胎盤等，成為血腦屏障、血-睪屏障和胎盤屏障的一部分。P-GP將毒物從細(xì)胞排出胞外，保護(hù)相應(yīng)組織，免受毒物的危害。

　　底物：①鈣拮抗劑：維拉帕米②抗癌藥：長春新堿、紫杉醇;③HIV蛋白酶抑制劑：印地那韋④類固醇類：地塞米松、氫化可的松⑤免疫抑制劑：環(huán)孢素A⑥抗生素類：紅霉素⑦其它如嗎啡、地高辛。由于底物的廣泛性，表現(xiàn)出對多種藥物的交叉耐藥性。

　　抑制劑：許多物質(zhì)可以抑制P-GP轉(zhuǎn)運底物。多數(shù)抑制劑如維拉帕米、環(huán)孢素A等本身也是P-GP 底物，屬于競爭性抑制劑。但也有些抑制劑是P-GP不良底物或不是P-GP底物。

　　2. 多藥耐藥相關(guān)蛋白 (MRP)

　　有MRP1、MRP2、MRP3、MRP4和MRP5。最早是在產(chǎn)生多藥耐藥的肺腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，是多種腫瘤細(xì)胞耐藥的原因之一。在正常組織中也有MRP1的表達(dá)，在肺和睪丸中表達(dá)量相對較高。MRP1是兩性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運載體，也轉(zhuǎn)運脂溶性藥物或化合物，多數(shù)底物是葡萄糖醛酸結(jié)合或硫酸結(jié)合物。

　　3. 乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)