第四章　藥品研制與生產(chǎn)管理

　　第一節(jié)　藥品研制與注冊管理

　　一、藥品硏制與質(zhì)量管理規(guī)范

　　1.藥品研制的階段

　　(1)臨床試驗 臨床試驗是決定候選藥物能否成為新藥上市銷售的關(guān)鍵階段，這一階段必須獲得國家藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)，在具有藥物臨床試驗資格的機構(gòu)中實施，并嚴(yán)格遵守《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)的規(guī)定。

　　臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。新藥在批準(zhǔn)上市前，申請新藥注冊應(yīng)當(dāng)完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。各期臨床試驗的目的和主要內(nèi)容如下 ：

　�、衿谂R床試驗是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。病例數(shù)為20～30例。

　�、蚱谂R床試驗是治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。病例數(shù)應(yīng)不少于100例。

　�、笃谂R床試驗是治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。根據(jù)不同的病種和劑型要求，病例數(shù)不得少于300例。

　　Ⅳ期臨床試驗是新藥上市后的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。病例數(shù)不少于2000例。

　　2.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范

　　受試者的權(quán)益保障

　　在藥物臨床試驗的過程中，倫理委員會與知情同意書是保障受試者權(quán)益、確保試驗的科學(xué)性和可靠性的主要措施。受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮。

　　二、藥品注冊管理

　　(一)藥品注冊的相關(guān)概念

　　1.藥品注冊 是指國家藥品監(jiān)督管理部門據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》的要求，加強對藥品注冊的監(jiān)督管理，旨在保證藥品的試驗資料真實、規(guī)范、程序合法，質(zhì)量可控。

　　2.藥品注冊申請，包括新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。

　　(1)新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品，雖不屬于新藥，但藥品注冊按照新藥申請的程序申報。改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請獲得批準(zhǔn)后只發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號，不發(fā)給新藥證書（靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外）。

　　(2)仿制藥申請，是指生產(chǎn)國家藥品監(jiān)督管理部門已批準(zhǔn)上市的，已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請;但生物制品按照新藥申請的程序申報 。

　　(3)進口藥品申請，是指在境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。

　　(4)補充申請，是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項或者內(nèi)容的注冊申請。

　　(5)再注冊申請，是指藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進口該藥品的注冊申請。

　　(二)藥品注冊管理機構(gòu)

　　國家藥品監(jiān)督管理部門主管全國藥品注冊工作，負責(zé)對藥物臨床試驗、藥品生產(chǎn)和進口進行審批。省級藥品監(jiān)督管理部門受國家藥品監(jiān)督管理部門委托，對藥品注冊申報資料的完整性、規(guī)范性和真實性進行審查，并對試驗現(xiàn)場進行核查;藥品檢驗機構(gòu)負責(zé)對注冊藥品進行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。

　　(三)藥品批準(zhǔn)文件

　　藥品批準(zhǔn)文號的格式為： 　國藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）＋4位年號＋4位順序號

　　H代表化學(xué)藥品，Z代表中藥，　　S代表生物制品，J代表進口藥品分包裝。

　　《進口藥品注冊證》證號的格式為 ： 　　H(Z、S)+4位年號+4位順序號;

　　《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》證號的格式為 ： 　　H(Z、S)C+4位年號+4位順序號。

　　其中H代表化學(xué)藥品，Z代表中藥，S代表生物制品。對于境內(nèi)分包裝用大包裝規(guī)格的注冊證，其證號在原注冊證號前加字母B。

　　新藥證書號的格式為： 　　國藥證字H(Z、S)+4位年號+4位順序號

　　H代表化學(xué)藥品　　Z代表中藥　　S代表生物制品

　　國家藥品監(jiān)督管理部門核發(fā)的藥品批準(zhǔn)文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)或者進口的，申請人應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿前6個月申請再次注冊。

　　(四)新藥監(jiān)測期的有關(guān)規(guī)定

　　根據(jù)保護公眾健康的需要，可以對批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥品種設(shè)立監(jiān)測期，對該新藥的安全性繼續(xù)進行監(jiān)測。監(jiān)測期內(nèi)的新藥，國家藥品監(jiān)督管理部門將不再受理其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進口該藥的申請。

　　新藥的監(jiān)測期可以根據(jù)現(xiàn)有的安全性研究資料和境內(nèi)外研究狀況確定，自新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)之日起計算，最長不得超過5年。

　　三、藥品上市后再評價

　　《藥品管理法》第33條規(guī)定，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他技術(shù)人員，對新藥進行審評，對已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品進行再評價。

　　第42條規(guī)定，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門對已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)或者進口的藥品，應(yīng)當(dāng)組織調(diào)查;對療效不確、不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷批準(zhǔn)文號或者進口藥品注冊證書。已被撤銷批準(zhǔn)文號或者進口藥品注冊證書的藥品，不得生產(chǎn)或者進口、銷售和使用；已經(jīng)生產(chǎn)或者進口的，由當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門監(jiān)督銷毀或者處理 。

　　《藥品管理法實施條例》第41條規(guī)定，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門對已批準(zhǔn)生產(chǎn)、銷售的藥品進行再評價，根據(jù)藥品再評價結(jié)果，可以采取責(zé)令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施;對不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷該藥品的批準(zhǔn)證明文件。