第十七章 腫瘤免疫

　　腫瘤免疫編輯分為三個(gè)過(guò)程：

　　腫瘤免疫編輯學(xué)說(shuō)即指腫瘤的發(fā)生發(fā)展與免疫系統(tǒng)的相互關(guān)系，包括免疫監(jiān)視和免疫逃逸。它反映了免疫系統(tǒng)具有抵抗腫瘤的保護(hù)性功能，同時(shí)又對(duì)腫瘤具有塑型作用，即對(duì)腫瘤細(xì)胞實(shí)施免疫選擇壓力，使弱免疫原性腫瘤細(xì)胞得以逃逸并進(jìn)一步生長(zhǎng)。腫瘤免疫編輯分為三個(gè)過(guò)程：

　　1、免疫清除過(guò)程：機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤并通過(guò)多種途徑殺傷腫瘤細(xì)胞。如果成功，腫瘤免疫編輯就此結(jié)束。

　　2、免疫對(duì)抗過(guò)程：這是一個(gè)長(zhǎng)期的進(jìn)程，在這個(gè)過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞在免疫系統(tǒng)的監(jiān)視下，雖有少量殘存，但不致為害，不影響機(jī)體的正常生活。在人類可達(dá)10—20年。

　　3、免疫逃逸過(guò)程：免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的作用逐漸減弱——不能清除腫瘤細(xì)胞。同一體內(nèi)，腫瘤細(xì)胞對(duì)抗免疫細(xì)胞的能力逐漸增強(qiáng)，有時(shí)腫瘤細(xì)胞還有殺傷免疫細(xì)胞的現(xiàn)象。

　　免疫清除過(guò)程(Elimination)：4個(gè)時(shí)相

　　第1時(shí)期:

　　固有免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞和分子識(shí)別并殺傷新生的腫瘤組織. 如巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞以及機(jī)體中原有的IFN-γ, 乳鐵蛋白等分子參與了這個(gè)反應(yīng)。

　　第2時(shí)期:

　　固有免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別殺傷作用進(jìn)一步擴(kuò)大

　　第3時(shí)期:

　　在固有免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)也可被腫瘤細(xì)胞激活，參與殺傷腫瘤組織的過(guò)程.

　　第4時(shí)期:

　　CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-12與宿主細(xì)胞產(chǎn)生的IL-15之間相互作用，可維持腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的功能和活力. 另外，機(jī)體的IL-21也可激活CD8+T細(xì)胞，使其發(fā)揮對(duì)腫瘤組織的殺傷作用.

　　免疫對(duì)抗過(guò)程(Equilibrium)

　　機(jī)體的免疫系統(tǒng)雖能識(shí)別和殺傷腫瘤組織，但并不一定能將其完全清除. 經(jīng)過(guò)免疫清除后，存活下來(lái)的弱免疫原性腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間可以動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)共處，這種共存狀態(tài)我們稱之為免疫對(duì)抗.

　　免疫逃逸過(guò)程(Escape)

　　一些腫瘤突變體可以經(jīng)過(guò)免疫清除和免疫對(duì)抗后，能夠適應(yīng)機(jī)體的生存環(huán)境而存活下來(lái)，進(jìn)入免疫逃逸階段. 大量研究表明，腫瘤在形成過(guò)程中，可通過(guò)多重機(jī)制，逃避了免疫系統(tǒng)的的監(jiān)視，我們將這一過(guò)程稱之為腫瘤組織的免疫逃逸。

　　免疫逃逸的方式

　　1、Fas/FasL介導(dǎo)的免疫逃逸

　　2、腫瘤抗原的免疫原性降低及抗原調(diào)變

　　3、腫瘤細(xì)胞表面 MHC 分子表達(dá)缺陷或表達(dá)量降低

　　4、腫瘤細(xì)胞通過(guò)非經(jīng)典的HLA分子(HLA-G和HLA-E)抑制NK細(xì)胞的殺傷作用

　　5、腫瘤細(xì)胞協(xié)同刺激分子及黏附分子表達(dá)下降

　　6、腫瘤細(xì)胞釋放出腫瘤抗原分子，與抗體結(jié)合成復(fù)合物，通過(guò)抗體的FC段與NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的FC受體結(jié)合，從而封閉ADCC效應(yīng).

　　7、腫瘤細(xì)胞可自分泌或旁分泌一些免疫抑制性細(xì)胞因子，如 IL-10，TGF-β等 .

　　8、誘導(dǎo)抑制性免疫細(xì)胞：腫瘤局部微環(huán)境內(nèi)存在多種抑制性細(xì)胞亞群。

　　免疫系統(tǒng)的抗腫瘤效應(yīng)

　　CD8+T(CTL)細(xì)胞是腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，CD8+T(CTL)細(xì)胞通過(guò)特異性識(shí)別腫瘤抗原;NK細(xì)胞通過(guò)非特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞;MΦ抗腫瘤效應(yīng)：直接吞噬 (ADCC; 促調(diào)理作用)， APC， 分泌細(xì)胞因子, TFN-a, IFN-a,β，釋放蛋白酶;DC細(xì)胞通過(guò)非特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞;粒細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷;B細(xì)胞也是腫瘤免疫的效應(yīng)細(xì)胞。