第十三章 抗感染免疫

　　感染系指病原體侵入機體，在體內繁殖，釋放出毒素和酶，或侵入細胞組織，引起細胞組織以至器官發(fā)生病理變化的過程。這一過程同時也交織著機體的免疫應答和非特異防衛(wèi)功能。當非特異性免疫不能阻止侵入的病原體生長繁殖并加以消滅時，對該病原體的特異性免疫即逐漸形成，這就大大加強了機體抗感染的能力，使感染向有利于機體的方向轉化，直到感染中止。感染與免疫的關系有時是極為復雜的，感染激發(fā)免疫，免疫中止感染。但有時感染可以抑制免疫，導致繼發(fā)性感染的發(fā)生，而抗感染免疫本身也可導致組織損傷，引起免疫病理過程。

　　一、抗細菌感染免疫

　　(一)細菌抗原和細菌感染的致病機理

　　細菌一般以釋放毒素或借侵入和增殖引起宿主細胞的物理性破壞而致病。決定細菌致病力的主要因素是侵襲力和毒素。

　　1. 侵襲力

　　侵襲力是指病原菌突破機體的防御屏障，在體內定殖、繁殖和擴散的能力與侵襲力有關的因素包括以下幾個方面：

　　定殖 細菌感染的首要條件是能在一定部位定殖，牢固黏附于黏膜上，以抵抗黏液的沖刷、呼吸道纖毛運動及腸蠕動等清除作用。革蘭氏陰性菌的菌毛、革蘭氏陽性菌的脂磷壁酸及某些細菌的外膜蛋白等均可發(fā)揮黏附作用。

　　繁殖擴散

　　某些致病菌在體內產生一些具有侵襲性的酶，從而引起繁殖擴散。如致病性鏈球菌和葡萄球菌產生的透明質酸酶，能分解結締組織中的透明質酸，從而使細菌得以通過組織擴散;溶血性鏈球菌產生的鏈激酶，可激活血漿纖溶酶原使之轉變?yōu)槔w溶酶，促進細菌和毒索擴散;某些細菌通過其分泌蛋白水解酶的作用，侵入細胞組織;一些細菌分泌膠原酶和彈性蛋白酶，以破壞結締組織中的膠原纖維和彈性纖維等。

　　抗吞噬或逃避宿主的防御機制：

　　(1)借助英膜及類英膜物質抵抗春噬細胞6t各噬殺6 如肺炎雙球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯氏苗等均可產生糖被胺(8I邵ocalyx)英脂以抵抗吞噬作用。

　　(2)通過自茁胞壁特殊6構抵抗各噬自胞d6各噬作g 如結核分支桿茵雖然能被E噬細胞吞噬，但由于其細胞壁含有蠟質等特殊結構，能抵抗細胞內障解，進而在巨噬細胞中增殖并隨這些細胞散布到全身各處;釀肋鏈球菌可通過其細胞壁M蛋白抵抗吞噬細胞的吞噬作用。

　　(3)通過分泌毒素或蛋白酶等物質，抑制吞噬細胞的吞噬作用或直接殺傷吞噬細胞 如大腸桿菌、結核分支桿菌、綠膿假單胞菌等均能分泌一種抑制噬中性白細胞吞噬作用的因子：溶血性巴氏桿菌分泌的毒素，能殺死反芻動物肺泡巨噬細胞和綿羊淋巴細胞;鏈球菌溶血素能裂解噬中性白細胞等。

　　(4)有些細菌可通過抗原偽裝或抗原變異，或分泌蛋白酶降解兔疫球蛋白，或通過脂多糖(LPS)、外膜蛋白、莢膜及S層的作用等方式逃避機體的免疫應答 如致病性金黃色葡萄球菌通過產生血漿凝固酶，使血漿纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白，從而使凝固的血漿沉積于菌體表面或病灶周圍，保護細菌不被吞殺或機體免疫機制所識別;金黃色葡萄球菌還可以通過A蛋白與IgG的Fc片段結合，阻止免疫球蛋白與巨噬細胞表面受體的結合，以抑制調理吞噬作用;傷寒沙門氏菌通過Rck基因阻止攻膜復合體(MAC)插入細菌外膜，從而抵抗補體介導的溶菌作用;流感嗜血稈菌能產生水解IgA的蛋白酶，肺炎鏈球菌、綠膿假單胞菌能產生破壞IL-2的蛋白酶等。

　　(二)毒素

　　細菌毒素按其來源、性質和作用等的不同，可分為外毒素和內毒素。

　　外毒素

　　是某些病原菌在生長繁殖過程中產生的對宿主細胞有毒性作用的可溶性蛋白質。許多革蘭氏陽性菌如破傷風桿菌、炭疽桿菌、肉毒梭菌、葡萄球菌、鏈球菌等，以及部分革蘭氏陰性菌如大腸桿菌、霍亂弧菌、銅綠假單胞菌、氣單胞菌等均能產生外毒素。外毒素毒性極強，只需極小量即可致動物死，同時具有高度的組織特異性。按其作用機理可分為細胞毒素、神經毒素和腸毒素3大類。多數外毒素由A，B兩種亞單位組成，A亞單位為毒性單位，B亞單位為結合單位，A亞單位需要B亞單位協助才能進入靶細胞內，繼而發(fā)揮其毒性作用。外毒素具有良好的免疫原性，可刺激機體產生高滴度的抗毒素。

　　(細菌的主要結構成分是細胞漿和細胞膜。絕大多數細菌的細胞膜之外覆有細胞壁，有些細菌還包有一層莢膜;有些還有鞭毛和菌毛，它們都是重要的細菌抗原。細菌細胞漿為含有酶和核蛋白的復雜混合物，其中很多具有抗原性。但因為它們位于細菌內部，在刺激免疫反應方面通常不如外表抗原重要。細胞壁在革蘭氏陽性細菌大部分是蛋白質，在革蘭氏陰性細菌是多糖—脂類—蛋白質結構。革蘭氏陰性細菌的細胞壁抗原是有毒的(通常稱為內毒素)，總稱為O抗原。細菌莢膜可以為多糖或蛋白質。細菌鞭毛由蛋白質構成，因此抗原性很強，稱為H抗原。另一類重要的細菌抗原是外毒素，它們是由革蘭氏陽性細菌細胞漿分泌的蛋白質。外毒素的免疫原性很強，易于被抗毒素中和。

　　細菌感染引起疾病的機理有多種，一般說他們或者釋放毒素，或者通過侵入和繁殖，引起宿主細胞物理性破壞。細菌的毒素可分為兩類，一類是從細菌內部分泌出來的外毒素，如破傷風毒素、白喉毒素等;一類是從革蘭氏陰性細菌細胞壁得來的內毒素，如沙門氏桿菌的內毒素。細菌感染有細胞外和細胞內之分。細胞外感染是指某種病原菌，如葡萄球菌、鏈球菌、巴氏桿菌、炭疽桿菌等，它們在吞噬細胞之外繁殖，引起急性感染。它們大多具有能抵抗吞噬細胞的表面結構和酶，如莢膜、溶血性鏈球菌的粘蛋白、傷寒桿菌的Vi抗原、金色葡萄球菌的凝血漿酶等。另外，還有一類細胞外菌，它們的侵襲力很弱，但能產生毒力很強的外毒素，所致疾病主要由外毒素毒性作用所致，如破傷風、白喉等。

　　細胞內感染是指某些細菌如結核桿菌、布氏桿菌、鼻疽桿菌等，在被吞噬后能抵抗吞噬細胞的殺菌作用，它們在吞噬細胞內能長期生存，甚至繁殖，不僅可利用吞噬細胞作為運輸工具散布到其他部位，還可逃避體液因子和藥物的作用。此類感染多為慢性感染。)

　　細菌感染的發(fā)病機理不同，機體抗感染的特異性免疫機理也不同。機體抗細菌感染免疫的主要機理見表

　　表7-1 抗菌免疫機理的分類

　　(二)細胞外細菌感染免疫

　　對細胞外細菌感染的免疫以多形核白細胞的吞噬作用以及抗體和補體的調理吞噬作用和溶菌作用為主。以毒素致病者則以抗毒素的中和作用為主。從特異性免疫的角度來看，抗御胞外菌侵襲主要依靠體液免疫。

　　1. 溶菌或殺菌作用 未被吞噬的細菌通常被體液中的殺菌因素所殺滅。血清中的殺菌活性主要由抗體、補體和溶菌酶介導�？贵w與細菌表面抗原結合后，可以激活補體，引起和溶血反應一樣的細胞膜的損傷。但對很多革蘭氏陰性細菌來說，這一作用還不足以殺滅和溶解它們，如果同時結合溶菌酶作用，破壞細菌表層的粘多糖，則補體的作用能直接達到細胞膜上，導致細菌溶解。

　　一些革蘭氏陰性菌及其產物，如多糖內毒素，能通過備解素途徑激活補體而不需要抗體參加，此旁路途徑為抵抗細菌感染提供了早期(抗體產生以前)的防御能力。

　　2. 調理吞噬作用

　　對有莢膜的細菌，抗體直接作用于莢膜抗原，使其失去抗吞噬能力，易被吞噬細胞所吞噬和消化。對無莢膜的細菌，抗體作用于O抗原，通過IgG的Fc段與巨噬細胞上的Fc受體結合，以促進其吞噬活性。與細菌結合的抗體(IgG和IgM)又可活化補體，并通過活化的補體成分C3與巨噬細胞表面的C3受體結合，也可增加其吞噬作用。

　　3. 中和作用

　　細菌的外毒素和有致病作用的酶均可被相應的抗體(抗毒素)所中和而失去活性。外毒素都由A、B兩個亞單位組成。B亞單位負責與細胞受體結合，A亞單位則是毒素的活性中心。A亞單位必須靠B亞單位才能進入細胞發(fā)揮作用。毒素和細胞結合后可分解為A、B兩個片段，它們有各自的抗原決定簇，抗毒素血清是毒素分子各部位特異性抗體的混合物。天然毒素的A亞單位的抗原決定簇位于深層，不易刺激機體產生抗體，因此，抗毒素的作用主要是阻止毒素與宿主感受細胞上的受體結合。受體與抗毒素可競相與毒素相結合，如毒素首先與細胞受體結合，則抗毒素的作用無法使其逆轉。因此，掌握抗毒素的劑量和應用時機，在毒素性疾病的治療中具有重要作用，如破傷風、白喉、肉毒中毒等疾病及時和合理地使用抗毒素治療都是十分有效的。

　　粘膜表面的分泌性IgA在阻止細菌吸附于上皮細胞，在粘膜抗感染中起著重要作用。如腸道致病性大腸桿菌帶有的K88或K99等菌毛抗原，能使菌體粘附于腸絨毛上皮而致病。K88或K99抗體則可阻止腸道致病性大腸桿菌對腸絨毛上皮的粘附，從而保護仔豬免于致死性黃痢的感染。

　　不少病原菌的致病因素不是單一的。因此，免疫防御機制也往往是綜合性的，即多因素聯合作用。如炭疽桿菌是一個典型的細胞外侵襲菌，它既具有侵襲性因子—莢膜，又能分泌外毒素�？苟舅孛庖唠m然對本病有保護作用，但由于此種免疫功能形成較遲，對有莢膜的炭疽桿菌來說，吞噬細胞不能限制其侵襲和產生毒素。因此，對沒有免疫的動物來說，炭疽感染常招致急性死亡。疫苗通常用不形成莢膜的而能產生毒素的菌株制造，即炭疽芽胞苗。由于該菌株不帶莢膜，吞噬細胞在其毒素的產生還沒有達到危險水平以前就控制了細菌的生長，而產生的毒素刺激了抗毒素的產生，使動物獲得了對再次攻擊的免疫力。

　　就抗體的保護作用來說，在調理吞噬作用中，IgM的作用大于IgG500—1000倍;在補體介導的溶菌作用中，IgM的作用比IgG大100倍。因此，在初次免疫反應期間，體液中IgM的量雖然較少，但以其質的優(yōu)越彌補了量的不足，在感染的早期可提供有效的保護作用。

　　(三)細胞內細菌感染免疫

　　在獸醫(yī)上重要的胞內菌有布氏桿菌、結核桿菌、李氏桿菌和馬鼻疽桿菌等。某些棒狀桿菌和沙門氏菌亦為胞內菌。對這些病原體的防御主要依靠細胞免疫，體液免疫起的作用不大。死菌苗對此類病原體常不能引起足夠的保護性免疫。被動輸入抗血清也不能獲得良好的保護力。這是因為胞內菌寄居在細胞內，僅當細菌自細胞內釋出而又未被吞噬細胞吞噬以前的片刻，抗體和其他體液因子才起作用。

　　顯然，對此類病原體的抵抗能力主要來自細胞介導免疫。在正常情況下，未免疫動物的巨噬細胞不具有殺死此類病原體的能力。感染動物的巨噬細胞在感染后約10天左右就獲得了此種能力，免疫的巨噬細胞在形態(tài)和生理上都發(fā)生顯著的改變，細胞增大，代謝增強。這些變化本身是一種獲得性細胞介導免疫的表現。在接觸細菌抗原(可能是核糖核蛋白抗原)后，致敏T細胞放出多種淋巴因子武裝或活化了巨噬細胞。此類巨噬細胞的反應相對來說是非特異性的。特別是李氏桿菌感染時，這些活化的巨噬細胞能殺滅多種通常對巨噬細胞有抵抗力的細菌。因此，單核細胞增多性李氏桿菌病康復的動物往往對結核病的抵抗力也顯著增強。

　　對結核桿菌的免疫是抗胞內菌免疫的典型。結核菌無毒素，其致病力與細菌在單核巨噬細胞中存活和增殖的能力有關。原發(fā)感染可由呼吸道或消化道侵入，感染灶一經建立，細菌就繁殖和擴散，結核菌可在巨噬細胞內迅速繁殖，并且傳播給其他巨噬細胞，還可經淋巴管或血流散播至全身，這一時期稱為無免疫期。

　　感染后數周內，T細胞被致敏活化，釋出淋巴因子，大量巨噬細胞被淋巴因子武裝和活化，大量結核桿菌被活化的巨噬細胞所殺死，感染被控制。這一時期被稱為免疫溶解期。最后是穩(wěn)定期，恒定數量的活菌存在于巨噬細胞內。巨噬細胞看來有抑菌能力，可阻止細菌生長，但不能消除感染，從而導致長期的潛伏感染。此期沒有任何臨床表現，往往持續(xù)終生。

　　然而在一定情況下，如老年、激素治療、虛弱性疾病使免疫功能低下時，結核可重新活動起來。活動性結核可以轉而抑制宿主的免疫系統(tǒng)。結核菌的很多成分均有抑制宿主免疫因子的作用。如索狀因子可抑制白細胞移動，刺激肉芽的形成;高分子脂類和蠟質能對抗補體和巨噬細胞的殺菌作用;蠟質D可引起過敏反應等。因此，重癥的結核患者多表現細胞免疫的顯著抑制，可測定出細胞免疫指標低下，不出現遲發(fā)型變態(tài)反應。

　　T細胞對結核的致敏通常是用對結核菌抗原的皮膚遲發(fā)型變態(tài)反應為指標。皮試抗原已有幾種不同制品，其中兩種產品應用最廣，一為舊結核菌素(OT)，一為純化蛋白衍生物(PPD)。OT試驗陽性是衡量是否感染結核的良好指標，但不一定反映對感染有免疫性。這是因為：①動物可對結核菌素脫敏以至皮試轉陰，但仍保留其免疫性;②從未接觸過結核菌的動物，某些抗原可使其對OT表現陽性，但并不賦予其對結核感染的免疫性;③結核抗原能用于誘導對結核的特異性免疫，而不產生遲發(fā)型變態(tài)反應。

　　另一方面，由于活動性結核患者經常表現細胞免疫功能抑制，OT皮試呈假陰性，所以OT陰性，并不排除活動性結核的存在。

　　卡介苗(BCG)已證明對結核免疫十分有效，動物接受疫苗后可出現OT陽性，但它與強毒結核菌不同，最終可從體內排除，皮膚反應可以消失。但這種結核菌素反應轉陰并不說明免疫消失，疫苗提供的保護仍可保持。