第二十九章　抗變態(tài)反應(yīng)藥

　　過敏介質(zhì)：組織胺、白三烯、緩激肽、血小板活化因子

　　重點：H1受體

　　第一節(jié) 組胺H1受體拮抗劑

　　分經(jīng)典的和非鎮(zhèn)靜性兩類

　　一、組胺H1受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型

　　分六類：

　　1.氨基醚類

　　2.乙二胺類

　　3.哌嗪類

　　4.丙胺類

　　5.三環(huán)類

　　6.哌啶類

　　1.氨基醚類

　　一個氧原子及與之間隔兩個碳的氮原子

　　鹽酸苯海拉明

　　化學(xué)名:N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基) 乙胺鹽酸鹽

　　性質(zhì)：①遇堿析出苯海拉明，黃色液體又特臭

　�、诿训慕Y(jié)構(gòu)，酸性下可水解生成二苯甲醇不溶于水(澄明度受影響)

　�、塾鲞^氧化氫可水解、氧化，生成a 二苯甲酮　b 芐醇　c苯甲酸　d 酚類

　�、芘c過氧化氫和三氯化鐵反應(yīng)生成苯醌，有較大紫外吸收(鑒定)

　�、菔灏種原子與生物堿試劑反應(yīng)

　　作用：抗過敏、兼有抗暈車

　　2.乙二胺類

　　氨基醚類的O被N置換

　　代表　鹽酸曲吡那敏

　　3.哌嗪類

　　鹽酸西替利嗪

　�、� 選擇性作用于H 1受體

　�、� 羧基易離子化，不易透過血腦屏障，無鎮(zhèn)靜性作用， 非鎮(zhèn)靜類

　　4.丙胺類

　　氨基醚類N換成C

　　馬來酸氯苯那敏(又名撲爾敏)

　　化學(xué)名：N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2- 吡啶丙胺順丁烯二酸鹽

　�、倏缮�華

　�、谄� 堿基可與多種酸成鹽

　�、垡粋�手性中心,

　　S -(+)異構(gòu)體活性比消旋體強2倍

　　臨床用消旋體

　　④ 抑制中樞興奮，可誘發(fā)癲癇，癲癇病人禁用

　　5.三環(huán)類

　　1.鹽酸賽庚啶

　　化學(xué)名:1-甲基-4- (5 H-二苯并[α，d]環(huán)庚三烯-5- 亞基)哌啶鹽酸鹽倍半水合物

　　①含結(jié)晶水，溶解過程有乳化現(xiàn)象

　　②水溶液呈酸性反應(yīng)

　�、塾写碳な秤�的作用

　　2.氯雷他定

　�、� 8位引入Cl原子，含吡啶環(huán)

　�、� N甲基替換為乙氧羰基

　�、� 非鎮(zhèn)靜H 1受體拮抗劑

　�、� 代謝產(chǎn)物去羧乙氧氯雷他定是 地氯雷他定

　　3.地氯雷他定

　　是氯雷他定代謝產(chǎn)物(N去羧乙氧基)

　　4.富馬酸酮替芬

　�、俳Y(jié)構(gòu)是以噻酚替代苯，乙撐基上引入羰基

　�、诔�具H 1受體拮抗作用，還可抑制過敏介質(zhì)釋放，預(yù)防和治療哮喘

　�、壑袠懈弊饔茫�嗜睡

　　6.哌啶類

　　哌嗪類N以C替代

　　非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑

　　1.特非那定

　�、僮饔糜谕庵埽� 無中樞副作用

　�、诙〈剂u基碳為手性碳，(S)異構(gòu)體活性高

　�、� 近年發(fā)現(xiàn)有心臟不良反應(yīng)

　　④酸性代謝產(chǎn)物有較強抗組織胺活性

　　2.諾阿司咪唑

　　是阿司咪唑的活性代謝產(chǎn)物，無中樞鎮(zhèn)靜可抗膽堿作用

　　3.咪唑斯汀

　�、� 是阿司咪唑結(jié)構(gòu)改造得到

　�、诘陀H脂性低心臟組織沉積，心血管不良反應(yīng)少

　　二、 組織胺H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系

　　1.H 1受體拮抗劑的通式：

　　式中：① Ar 1為苯環(huán)，Ar2為苯及芳雜環(huán)

　�、� X= O、N、或C

　�、� N 通常為2，(芳環(huán)與叔N原子距離)

　　④ 側(cè)鏈反式構(gòu)象適合與受體作用

　　苯海拉明反式構(gòu)像　　　　　　　苯海拉明芴狀衍生物

　　2.非共平面要求

　　兩個芳雜環(huán)不在同一平面內(nèi)，具有較大活性

　　3.光學(xué)異構(gòu)體

　　不同異構(gòu)體的活性有一定差異

　　如氯苯那敏，右旋體(+)活性大于左旋體()

　　4.幾何異構(gòu)體

　　H1受體拮抗劑幾何異構(gòu)體活性差別大，如泰爾登反式活性大于順式