第四節(jié) 臨床前藥動學研究內(nèi)容和方法

　　1. 血藥濃度-時間曲線

　�、賱游飻�(shù)的確定：一般每個時間點不少于5只動物數(shù)為限計算所需動物數(shù)。如采用多只動物合并樣本應(yīng)增加動物數(shù)，以減少個體差異對試驗結(jié)果的影響�？紤]到藥動學可能存在明顯的性別差異，一般受試動物采用雌雄各半，如發(fā)現(xiàn)藥動學確實存在明顯的性別差異，應(yīng)增加動物數(shù)以便了解藥物在雌雄動物體內(nèi)的藥動學的差異情況。

　　②采樣點的確定：一個完整的血藥濃度-時間曲線應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。一般在吸收相和平衡相各有2-3個點，消除相內(nèi)有4-5個點，對于血藥濃度-時間曲線變化規(guī)律不明顯的制劑，如緩釋制劑、控釋制劑，取樣點應(yīng)相應(yīng)增加。整個采樣時間至少應(yīng)為3-5個半衰期，或采樣持續(xù)至峰濃度的1/20-1/10。

　�、劢o藥劑量和途徑：至少應(yīng)設(shè)三個劑量組，以便了解藥物在體內(nèi)的動力學過程是屬于線性過程還是非線性過程，所用的劑量可以依據(jù)藥效學和毒理學研究中所用的劑量來確定，其中一個劑量應(yīng)相當于有效劑量。所用的給藥途徑和方式，應(yīng)盡可能與臨床用藥一致。如為口服給藥，一般應(yīng)在給藥前應(yīng)禁食12小時以上，以排除食物對藥物吸收的影響。一般情況下只需要進行單劑量給藥的藥動學研究，但對于半衰期長(給藥間期短于4個半衰期)、有明顯的蓄積傾向且臨床需長期給藥的藥物，應(yīng)考慮進行多次給藥的藥動學研究，以便了解藥物在體內(nèi)的蓄積情況。

　�、芩巹訉W參數(shù)的計算：對于靜脈注射給藥的藥物，應(yīng)提供消除半衰期t1/2、表觀分布容積Vd、血藥濃度-時間曲線下面積AUC、清除率CL等參數(shù);對于血管外給藥的藥物而言，還應(yīng)提供峰濃度Cmax、達峰時間Tmax、絕對生物利用度等參數(shù)。目前對于藥動力學參數(shù)的估算一般主張采用非房室模型的方法來估算。

　　2. 藥物的吸收

　　吸收速度可以通過血藥濃度-時間曲線來反映，吸收速度快的藥物往往達峰時間短，且峰濃度高。Cmax和Tmax是反映藥物吸收速度的兩個最直觀的指標和參數(shù)。

　　吸收程度則可以通過AUC來反映，因此AUC是評價藥物吸收程度的重要指標。對于血管外給藥的藥物，應(yīng)盡可能提供其絕對生物利用度，即通過比較靜注給藥的AUC和血管外給藥后的AUC來研究血管外給藥的吸收程度，以便確定臨床的最佳給藥途徑和劑型。